母胎血清血小板反应蛋白-1（TSP-1）与血管内皮生长因子（VEGF）水平与妊娠临床特征的关联性研究

本综述聚焦母胎血清中血小板反应蛋白-1（TSP-1）与血管内皮生长因子（VEGF）的表达特征及其与妊娠并发症的关联。研究通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测发现，TSP-1与VEGF在母胎血清中呈显著正相关，且其水平变化与妊娠期糖尿病（GDM）、慢性高血压、小于胎龄儿（SGA）等临床状况密切相关，提示二者可作为评估母胎血管状态及妊娠预后的潜在生物标志物。

　　

引言背景

血小板反应蛋白-1（Thrombospondin-1, TSP-1）与血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）是胎盘组织中表达的关键糖蛋白，在妊娠期间的血管生成与血管调节中发挥核心作用。TSP-1主要由内皮细胞和活化血小板分泌，具有抗血管生成、促血栓形成及促炎效应；而VEGF则由多种细胞产生，促进血管生成（Angiogenesis）和血管发生（Vasculogenesis），并增强血管通透性。这两种因子的表达受氧供应状况的严格调控，在胎盘缺氧的病理妊娠状态下（如母体高血糖、糖尿病或子痫前期），VEGF表达会迅速上调。已有大量研究表明，TSP-1和VEGF的失调与多种妊娠并发症相关，包括子痫前期、胎儿生长受限、HELLP综合征、妊娠期糖尿病和早产等。

尽管相关研究日益增多，目前仍缺乏对母体与胎儿血清中TSP-1和VEGF水平同时进行评估的系统研究，尤其缺乏其与母婴临床特征之间关联的深入分析。因此，本研究通过横断面设计，旨在测量母体与胎儿血清中TSP-1和VEGF的浓度，并分析其与一系列临床指标之间的关系，为探索这些因子作为妊娠健康早期生物标志物的潜力提供依据。

研究设计与样本收集

本研究为横断面研究，于约旦国王阿卜杜拉大学医院（King Abdullah University Hospital, KAUH）开展，共纳入438名孕周在28至40周之间的单胎活产孕妇，已获得医院伦理审查委员会批准（批件号：296/2019），所有参与者均签署知情同意书。研究排除了多胎妊娠、胎死宫内及存在重大先天性畸形的案例。

数据收集涵盖孕妇年龄、孕产次、体重、身高、复发性流产史、既存疾病、当前用药以及胎儿孕周等信息。小组分析预设了两个对比组：全部参与者（A组，N=438）和未进入产程的孕妇组（B组，N=303），以评估分娩状态对生物标志物水平的潜在影响。新生儿指标包括出生体重、身长、性别、Apgar评分以及脐静脉血pH值。

血样采集分别在产前（阴道分娩孕妇）或剖宫产前立即进行，使用血清分离管采集约5 mL静脉血，离心后血清于-80°C保存。TSP-1和VEGF的血清浓度通过酶联免疫吸附测定（ELISA, R&D Systems DuoSet?）进行定量。

统计方法采用IBM SPSS 26软件，连续变量以中位数和四分位距表示，分类变量以频数和百分比描述。数据正态性通过Kolmogorov–Smirnov检验，组间比较使用Mann–Whitney U检验或Kruskal–Wallis检验，相关性分析则采用Spearman方法，显著性水平设定为p < 0.05。

研究结果

研究人群基本特征显示，孕妇中位年龄为31岁，中位体重指数（BMI）为29.9 kg/m2。11%的参与者报告有既存疾病，以甲状腺功能减退/亚临床减退最常见（6.4%），所有患者均接受左旋甲状腺素治疗。 antenatal并发症发生率为31.3%，其中小于胎龄儿（SGA）占10%，大于胎龄儿（LGA）为7.5%，妊娠期糖尿病（GDM）为5.9%。GDM的管理方式包括单纯饮食控制、二甲双胍单药、二甲双胍联合胰岛素或单用胰岛素。此外，有8例妊娠期高血压（GHTN）及11例慢性高血压患者，多数接受甲基多巴治疗。

分娩方式中，剖宫产占72.8%，其中多数为择期手术，常见指征包括既往剖宫产史、胎位异常等。新生儿中位孕周为37.9周，中位出生体重3.1 kg，Apgar评分1分钟和5分钟分别为8分与9分，脐静脉血pH中位值为7.31。

血清TSP-1与VEGF水平

母体血清TSP-1中位浓度为5.1 ng/mL，与胎儿TSP-1水平呈显著正相关（r=0.27, p<0.000）。胎儿血清TSP-1中位值为4.7 ng/mL，除与母体TSP-1相关外，还与胎儿VEGF正相关（r=0.21, p<0.000）。值得注意的是，胎儿TSP-1在糖尿病孕妇中显著降低（1.9 vs 4.7 ng/mL, p=0.042），而在SGA胎儿中显著升高（8.5 vs 4.7 ng/mL, p=0.036）。此外，胎儿TSP-1与脐静脉血pH呈负相关（r=-0.13, p=0.038）。

母体血清VEGF中位值为37.2 pg/mL，与胎儿VEGF显著正相关（r=0.24, p<0.000）。母体VEGF水平在慢性高血压、GDM、未足月胎膜早破（PPROM）以及使用甲基多巴或二甲双胍的孕妇中显著降低。进一步分析显示，服用二甲双胍的GDM孕妇其VEGF水平（32.7 pg/mL）显著低于未服药的GDM患者（38.2 pg/mL）及非GDM人群（37.3 pg/mL）。母体VEGF还与BMI呈负相关（r=-0.131, p=0.022）。

胎儿血清VEGF中位浓度为148 pg/mL，其水平在母亲接受甲状腺素治疗者中较高（220 vs 142.7 pg/mL, p=0.018），而在正式产程中显著降低（114.1 vs 165.5 pg/mL, p=0.038）。胎儿VEGF与脐血pH在B组中也呈负相关（r=-0.135, p=0.036）。

讨论

VEGF在糖尿病及二甲双胍作用下的表现

糖尿病与GDM常伴内皮功能障碍，但VEGF在其中的表达机制尚存争议。尽管部分研究报道GDM患者VEGF水平升高，本研究却发现母体VEGF在GDM中显著降低，且这一现象可能与二甲双胍的使用有关。二甲双胍作为常用降糖药，以往研究提示其可能通过改善内皮功能影响VEGF表达，本研究结果支持该药物对血管生成可能存在抑制效应，这为临床中血糖控制与血管平衡的权衡提出了新的问题。

VEGF与妊娠期高血压疾病

妊娠期高血压疾病影响5–7%的妊娠，是母婴死亡与并发症的重要诱因。虽然多数研究认为子痫前期患者VEGF升高，本研究未发现GHTN与VEGF的显著关联，可能与该亚组样本量小且普遍使用甲基多胍有关。值得注意的是，慢性高血压孕妇VEGF水平显著降低，提示甲基多巴可能通过中枢α2-肾上腺素能受体调节途径抑制VEGF生成，这一发现与Juwita等的研究一致。

VEGF在PPROM中的角色

PPROM与亚临床感染及炎症因子引发的VEGF高表达有关，但本研究却显示母体VEGF在PPROM中显著降低，与既往部分研究矛盾。差异可能源于采样时间（孕中期与分娩时）、检测标本（血清与羊水）及人群异质性，说明VEGF在PPROM中的作用需进一步探讨。

甲状腺素治疗与胎儿VEGF

本研究首次报道胎儿VEGF水平在母亲接受甲状腺素治疗者中显著升高，与甲状腺激素促血管生成作用一致。既往动物与细胞实验均显示，甲状腺素可上调VEGF基因与蛋白表达，本研究结果进一步支持甲状腺激素对胎儿血管系统的潜在调控功能。

TSP-1与SGA及胎儿生长

胎儿TSP-1在SGA妊娠中显著升高，与Andraweera等关于TSP-1 A2210G多态性增加SGA风险的遗传学研究吻合，提示TSP-1可能在胎儿生长受限的病理机制中起作用。

产程、酸中毒与VEGF水平

胎儿VEGF在正式产程中降低，可能与胎盘血管内皮生长因子受体（VEGF-R1）表达上调导致VEGF结合与内化增加有关。而VEGF与pH的负相关则反映其在缺氧/酸中毒状态下的反馈性上调。这两种看似矛盾的现象揭示了VEGF在不同生理条件下的复杂调控机制。

TSP-1、VEGF与人口学特征

母体VEGF与BMI负相关，与部分既往研究一致，但与其他人口学特征（年龄、产次、孕周、新生儿体重等）无显著关联。胎儿VEGF和TSP-1亦未显示与新生儿体重、身长、Apgar评分等相关，提示这些因子更直接地反映血管生理状态而非一般生长参数。

研究局限与展望

本研究的主要局限在于人群异质性及部分亚组样本量较小。未来需更大规模、更同质化的队列验证当前发现。此外，缺乏胎盘组织水平检测限制了机制性深入。后续研究应结合胎盘病理与VEGF受体检测，进一步阐明TSP-1与VEGF在妊娠中的生物学路径。

结论

本研究系统揭示了母胎血清TSP-1与VEGF的表达特征及其与妊娠并发症的密切关联。两种因子在母胎循环中显著相关，其水平变化与糖尿病、高血压、SGA、甲状腺功能异常及产程状态等多种临床因素有关。结果表明，TSP-1与VEGF有望成为评估妊娠血管健康及早期识别风险的生物标志物。未来需开展纵向研究以明确其动态变化规律，并探索其在临床风险分层与监测中的应用潜力。