有机催化通过瞬态七元环状半缩醛实现轴手性联芳烃的动态动力学拆分新策略

为解决七元桥联联芳烃中间体在动态动力学拆分（DKR）中因旋转能垒高导致消旋化困难的问题，研究人员开展了NHC（氮杂环卡宾）催化通过瞬态七元环状半缩醛实现轴手性选择性的研究。该工作成功实现了高对映选择性（高达99:1 er）的联芳醛合成，并应用于天然产物steganone的关键中间体高效制备，为轴手性化合物合成提供了新范式。

　　

在现代化学合成领域，轴手性联芳烃结构广泛存在于天然产物、生物活性分子和手性催化剂中，其不对称合成一直是有机化学的研究热点。动态动力学拆分（DKR）通过桥联联芳烃中间体的消旋化过程实现手性转化，已成为构建轴手性联芳烃的重要策略。然而，该领域的发展长期受限于五元或六元环桥联中间体体系，对于更大环系的七元环桥联中间体，由于旋转能垒显著增高导致消旋化困难，使得相应DKR反应难以实现，成为该领域亟待突破的科学瓶颈。

针对这一挑战，研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表了创新性研究成果。他们首次实现了卡宾催化通过瞬态七元环状半缩醛中间体的动态动力学酰基化反应，成功攻克了七元环系消旋化能垒高的难题。该工作不仅拓展了DKR反应的环系适用范围，更为轴手性化合物的合成提供了新思路。

研究采用的关键技术包括：氮杂环卡宾（NHC）有机催化体系优化、动态动力学拆分反应条件筛选、手性高效液相色谱（HPLC）对映体纯度分析、蝙蝠峰型色谱手性转化能垒测定、X射线单晶衍射绝对构型确认以及密度泛函理论（DFT）计算反应机理等。

反应条件优化部分：研究人员以联芳羟基醛1a和2-萘甲醛2a为模型底物，通过对NHC前体催化剂（A-E）、溶剂（DCM、甲苯、THF、氯仿、DCE）和碱（DIPEA、Cs₂CO₃、K₂CO₃、DBU、LiOH）的系统筛选，最终确定以苯丙氨酸衍生催化剂E、LiOH为碱、DCE为溶剂的最佳反应体系，获得高达94%收率和96:4对映体比率（er）的优异结果。

底物适用范围部分：该方法展现出优异的普适性，各种取代的联芳羟基醛底物都能顺利参与反应，获得轴手性联芳醛产物（3c-3am），收率高达99%，对映选择性最高达99:1 er。无论是上苯环下萘环、上萘环下苯环还是双苯环结构的底物，包括含电子给体或吸电子取代基、氟原子、噻吩杂环以及碱性氮原子取代的底物，都能获得令人满意的结果。

合成应用部分：该方法的合成价值通过克级规模反应（10 mol%催化剂用量，95%收率，95:5 er）、多种转化反应（Wittig反应、氧化、炔化、还原等）以及天然产物steganone形式合成得到充分展示。特别值得注意的是，以往制备该类手性醛中间体需要化学计量手性源和多步合成，而本研究通过两步催化不对称合成即可高效获得，凸显了该方法的重要价值。

机理研究部分：通过实验和DFT计算揭示了反应机理。研究发现底物1a的直接旋转能垒高达34.8 kcal/mol，无法直接消旋化，而是通过形成构型不稳定的七元环状半缩醛中间体1a′实现消旋化，其能垒为19.9-22.6 kcal/mol。通过测定类似结构内酯4的旋转能垒（21.9 kcal/mol）与计算值（22.2 kcal/mol）高度吻合，证实了七元环中间体的构型不稳定性。DFT计算进一步阐明了对映选择性和化学选择性的起源，表明R构型底物通过Si面进攻的过渡态TS-R-Si能垒最低，与实验观察到的R构型产物一致。

该研究的结论部分强调，通过形成瞬态七元环状半缩醛实现了卡宾催化的动态动力学酰基化反应，为轴手性联芳醛化合物的合成提供了高效方法。机理研究表明反应成功的关键在于瞬态七元环状半缩醛的形成及其构型不稳定性。这一方法不仅为轴手性化合物的合成提供了新策略，更为发展更大环系DKR反应提供了重要借鉴，有望推动轴手性合成化学的进一步发展。