丙烯醛通过PKM2修饰诱导线粒体胞吐（NETosis）驱动胶质瘤进展的机制与靶向干预研究

本研究揭示了缺氧环境下胶质母细胞瘤（GBM）中丙烯醛通过修饰PKM2（Cys326/Cys358）促进其核转位，协同激活HIF-1α上调IL-6/IL-8表达，进而诱导中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成并加速肿瘤进展的分子机制。采用PKM2激动剂TEPP-46或丙烯醛清除剂肼苯哒嗪可显著抑制NETosis，为GBM治疗提供新策略。

　　

Increased neutrophil extracellular traps (NETs) were linked to a poor prognosis in GBM patients

缺氧条件下胶质瘤细胞和中性粒细胞中丙烯醛水平显著升高，而丙烯醛诱导的DNA损伤与患者预后呈负相关[31]。丙烯醛还会损害中性粒细胞功能并改变其在胶质瘤中的表型。为探究其在NET形成和胶质瘤进展中的作用，我们从胶质瘤患者和年龄匹配的健康供体（HD）中分离外周中性粒细胞。通过流式细胞术基于细胞形态和表面标志物（CD16⁺/CD66b⁺）确认多形核中性粒细胞（PMNs）的纯度（补充图S1A）。随后，我们使用Sytox Green染色检测NET形成情况，发现胶质瘤患者中性粒细胞的自发NET释放显著高于HD组（图1A）。通过定量胞外DNA和免疫荧光检测中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和瓜氨酸化组蛋白H3（Cit-H3）共定位进一步验证了这一现象（图1B-1C）。此外，患者血浆中MPO-DNA复合物（NET标志物）水平也显著升高（图1D）。重要的是，NET水平与肿瘤分级呈正相关（图1E），且高NET水平患者的总生存期较差（图1F）。这些结果表明，NET形成在胶质瘤中增加，并与疾病进展和不良预后相关。

Discussion

本研究鉴定了一条新颖的丙烯醛-NETosis-GBM轴，表明缺氧诱导的丙烯醛通过PKM2/HIF-1α介导的细胞因子释放驱动NET形成。NETs actively promote tumor progression, and targeting this pathway with TEPP-46 or hydralazine suppressed NETs and tumor growth, highlighting a therapeutically relevant mechanism linking metabolism, immunity, and glioma malignancy. 转录组学和功能分析表明，胶质瘤中NET水平显著升高，由

Conclusion

总之，我们的研究结果首次阐明了一条先前未被认识的丙烯醛–PKM2–HIF-1α–细胞因子轴，它是NET形成和胶质瘤进展的关键驱动因素。丙烯醛不仅作为代谢应激标志物，而且作为肿瘤-免疫相互作用的主动调节因子发挥作用。NET在胶质瘤中积累的有害后果 underscore the importance of targeting this pathway. 通过破坏丙烯醛诱导的信号传导或NET形成，TEPP-46和肼苯哒嗪等疗法提供了