综述：索马鲁肽与进行性神经退行性疾病发病机制：线粒体的核心作用

本综述深入探讨了线粒体功能障碍在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD））中的核心作用，并聚焦于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）索马鲁肽（semaglutide）通过改善线粒体功能（如增强生物合成、减少活性氧（ROS）产生和促进线粒体自噬）可能带来的神经保护效应，为开发新型神经药物策略提供了重要方向。

　　

1. 引言

神经退行性疾病以神经元进行性丧失为特征，最终导致中枢神经系统（CNS）功能严重障碍。全球约有5000万人受此类疾病影响，预计未来25年内患病人数将增至1.52亿。尽管已有部分治疗方法，但均无法阻止CNS的进行性损伤和功能衰退。近年研究聚焦于线粒体功能障碍和能量产生失调，以揭示进行性神经退行性疾病的病因和发病机制。本文重点关注胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RA）索马鲁肽的临床影响，该药物已获批用于代谢性疾病（如2型糖尿病和肥胖症），并探讨其对进行性神经退行性疾病的作用，特别是其与功能失调线粒体的特异性相互作用。

1.1. 线粒体与真核细胞的进化

线粒体是膜结合的细胞内细胞器，在几乎所有真核细胞中独立复制，并通过一系列生化反应（统称为氧化磷酸化）产生能量。该反应系列生成三磷酸腺苷（ATP；通常每分子葡萄糖产生约30–32个ATP分子），并将分子氧（O₂）还原为水（H₂O）。最广泛接受的理论是，线粒体起源于约15亿年前，一个原始古菌细胞吞噬了祖先需氧α-变形菌（最接近现代立克次体目）。逃逸吞噬体后，细胞内细菌在细胞质内适应，与厌氧宿主共生共存。在此过程中，大多数细菌基因最终转移到新形成的真核细胞核中。人类细胞中的线粒体保留了一个约16.5 kB的双链环状DNA，编码13种多肽（电子传递链的重要组成部分）以及两种核糖体RNA和22种转移RNA。除能量生产外，线粒体还支持多种其他功能，包括大分子合成（如心磷脂、磷脂酰甘油和核糖体蛋白）和细胞内信号传导。

尽管对单个细胞和多细胞生物的进化具有无可争议的净积极影响，但线粒体损伤和电子泄漏可导致活性氧（ROS）的过量产生，尤其是超氧化物（O₂•-）和过氧化氢（H₂O₂）。内源性ROS具有多种重要生理功能（如宿主防御、自噬、信号转导），但过量产生会导致进一步的线粒体损伤，引发细胞和组织破坏、器官功能障碍和退行性疾病。

近期观点认为，线粒体作为长期被认可的内共生体，也可能代表进化史上最成功的持续性慢性感染形式。这些微小的动力源起源于细菌，不仅适应了细胞内的生活，还保留了反映其古老起源的特征。线粒体可在细胞内移动、响应环境信号，甚至在细胞外存活一段时间并保持功能。这些特性提醒我们，线粒体不仅仅是能量生产者，它们是在我们体内繁衍的细菌活体残余，模糊了共生和感染之间的界限。这一假设对我们理解神经内分泌学和神经退行性疾病具有重要意义。

1.2. 线粒体功能障碍与神经退行性疾病

1.2.1. 原发性线粒体疾病

呈现线粒体或核基因突变的患者（这些基因编码伴侣蛋白/组装蛋白或直接催化氧化磷酸化的酶）表现出严重的线粒体功能障碍、ATP储存减少，并最终导致神经退行性疾病。其中最具特征性和最常见的疾病是Leigh综合征，全球报告发病率高达1/40,000活产儿。患有这种异质性疾病的患者通常在婴儿期或幼儿期出现与丙酮酸脱氢酶和电子传递链复合物生物合成相关的突变，以及一系列中度至重度神经系统症状，包括癫痫、共济失调和肌张力障碍。磁共振成像研究显示脑干和基底节存在广泛病变。

其他与关键线粒体成分突变相关的原发性线粒体疾病包括弗里德赖希共济失调、MELAS、MERRF和Kearns-Sayre综合征。所有这些疾病均以早发性进行性神经退变的临床证据为特征。

1.2.2. 进行性神经退行性疾病

近期研究结果暗示进行性线粒体功能障碍是几种进行性神经退行性疾病发病机制的关键因素。

阿尔茨海默病（AD）。AD是一种常见的老年人神经退行性疾病。近期估计表明，约九分之一的65岁及以上老年人目前患有AD。患有这种毁灭性疾病的个体通常表现为进行性记忆丧失、认知衰退和行为改变，可进展为更严重的认知障碍形式。虽然在大脑皮质中检测到的淀粉样蛋白（Aβ）斑块被认为是AD的病理特征，但针对此异常的策略在预防或限制疾病进展方面取得的成功有限。尽管AD发病机制的淀粉样蛋白假说仍然有力，但已出现几种替代假说。线粒体级联假说于2004年由Swerdlow和Khan首次提出，表明与年龄相关的线粒体功能变化（主要由遗传和环境因素以及基线功能决定）可触发AD特征性病理。该假说认为，进行性线粒体衰退导致前体加工改变和CNS中Aβ积累。许多近期发现支持这一假说，并表明线粒体可能成为新型有效抗AD药物策略的焦点。

帕金森病（PD）。PD是另一种常见的进行性神经退行性疾病，以震颤、僵硬和平衡受损为特征，由CNS中多巴胺能神经元丧失引起。全球已有超过850万人被诊断患有PD，世界卫生组织估计该疾病的患病率在过去几十年中翻了一番。虽然确切病因仍不确定，但线粒体功能障碍已被认为是该疾病遗传性和散发性形式的关键特征。与家族性PD相关的几个基因，包括PRKN、PINK1和LRRK2，编码与线粒体功能直接相关的蛋白质，包括线粒体生物合成、ROS产生和线粒体自噬。许多团队目前正在探索线粒体靶向药物作为该疾病治疗方法的潜力。

肌萎缩侧索硬化症（ALS）。ALS影响大脑和脊髓中的运动神经元。症状通常包括外周无力，并可导致运动问题、言语不清、吞咽困难和呼吸功能障碍。虽然其病因仍不确定，但线粒体功能障碍是诊断患有该疾病患者中最早期的明确发现之一。迄今为止，已在主要遗传性和某些散发性ALS患者中鉴定出超过20个与ALS相关的基因突变，包括SOD1、TARDBP、FUS、VAPB、OPTN和C9orf72。临床前研究中确定为有效的线粒体靶向干预措施目前正在考虑用于未来的人体试验。

亨廷顿病（HD）。HD是一种相对罕见的进行性神经退行性疾病，由HTT基因突变（CAG重复区域扩展）引起。尽管该基因产物（亨廷顿蛋白）的确切功能仍未知，但突变蛋白在CNS中积累并加速神经元细胞死亡。患有这种常染色体显性疾病的患者通常在中老年期出现运动障碍（舞蹈症）、认知衰退和精神症状。虽然线粒体功能障碍是这种 otherwise 无法治疗的疾病的突出发现，但HD对常规线粒体靶向药物的试验未有反应。

1.3. 内源性胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）

GLP-1是一种小分子（30–31个氨基酸）肠促胰岛素激素，由肠道中的肠内分泌细胞响应食物摄入而产生和释放，并由脑孤束核中的前胰高血糖素神经元产生。GLP-1通过特定的B家族G蛋白偶联受体发出信号，这些受体广泛表达，尤其是在大脑皮层、小脑、后脑、下丘脑和弓状核中。神经元组织中的GLP-1R介导的信号传导包括激活腺苷酸环化酶和PI3K通路，促进抗炎、抗凋亡和神经保护反应。在其多效性效应中，几项近期研究的结果显示，CNS中的GLP-1/GLP-1R介导的信号传导导致加速的线粒体生物合成、减少的线粒体损伤和增强的线粒体活性。

1.4. 索马鲁肽

索马鲁肽是美国食品药品监督管理局批准临床使用的第一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。由诺和诺德（丹麦）团队开发作为2型糖尿病的新疗法，索马鲁肽的氨基酸序列与内源性GLP-1仅略有不同；所做的改变使其不易被蛋白水解降解，并包括一个C18脂肪酸侧链以改善其结合特性并延长其半衰期。索马鲁肽的使用适应症已扩大至包括超重或肥胖且至少有一种体重相关疾病的成年人的慢性体重管理，以及降低患有2型糖尿病和慢性肾病的成年人的肾病进展、肾衰竭和心血管死亡风险。

该药物目前可作为每周一次的皮下注射剂和每日一次的口服片剂使用。皮下注射时，索马鲁肽在1至3天内达到峰值浓度，并主要通过尿液和粪便消除。虽然该药物被认为大体安全有效，但常见副作用包括胃肠道问题（恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛和胃灼热）；低血糖（通常与其他抗糖尿病药物联合使用时），以及疲劳、皮疹、瘙痒、肿胀、头晕和视力变化。其他较少见但严重的副作用已被识别，包括甲状腺肿瘤（尤其是髓样甲状腺癌）、胰腺炎、胆结石、急性肾损伤、糖尿病视网膜病变和临床显著的情绪变化。

1.5. 索马鲁肽对线粒体的影响

正如预期，索马鲁肽在很大程度上模拟了GLP-1的效应，包括结合GLP-1R和激活细胞内信号级联。鉴于其在治疗代谢性疾病方面的深远功效及其激活环磷酸腺苷依赖性通路的能力，几个团队已研究了索马鲁肽对线粒体功能的影响。尽管与神经元组织无直接关系，Choi等人（2025）发现，索马鲁肽诱导的体重减轻也改善了肥胖小鼠模型中骨骼肌组织的线粒体效率。类似地，Ma等人（2024）报告，索马鲁肽的施用限制了压力超负荷诱导的心力衰竭小鼠模型中的线粒体损伤、脂质积累和ATP缺乏。Li等人（2024）进行了一项类似研究，以检查索马鲁肽对多柔比星诱导的心脏毒性和相关线粒体功能障碍的影响，并暗示线粒体自噬受体BNIP3在阻断其保护效应中起作用。然而，鉴于我们目前对线粒体功能障碍对神经退行性疾病贡献的理解，我们对索马鲁肽对神经元组织中线粒体的影响特别感兴趣。虽然以下研究未具体涉及索马鲁肽，但Lin等人（2021）报告，施用GLP-1RA利拉鲁肽部分逆转了由线粒体复合物I抑制剂1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的PD小鼠模型的神经行为和运动功能障碍。同样，An等人（2015）发现，GLP-1RA限制了用晚期糖基化终末产物处理的神经元细胞中的氧化应激并修复了线粒体损伤，并在糖尿病诱导的AD小鼠模型中促进了线粒体生物合成。

1.6. 索马鲁肽与进行性神经退行性疾病

索马鲁肽目前正在研究其改善进行性神经退行性疾病患者出现的严重功能障碍的潜力。几项近期研究的结果显示，GLP-1受体激活可以抑制神经炎症（例如，小胶质细胞/NLR家族pyrin域包含3信号传导），改善胰岛素信号传导，并通过AMP激活的蛋白激酶-mTOR相关的自噬和控制在AD和PD模型中均涉及的氧化应激机制来巩固线粒体健康。一些早期综述表明，索马鲁肽可能到达大脑并调节脑源性神经营养因子通路，同时指出血脑屏障穿透可能因可用的GLP-1RA而异。其他临床前研究强调了这些药物在代谢应激下对BBB完整性和星形胶质细胞-血管耦合的益处。

线粒体生物能量学衰竭是AD和PD的共同特征，这一观察已将治疗目标重新定向 toward 保护大脑能量系统。GLP-1RA通过改善神经元/胶质细胞代谢韧性（例如，保留葡萄糖利用/运输）并发挥抗炎、抗氧化和突触保护效应，与此轴对齐。值得注意的是，GLP-1RA在各种神经元模型中促进线粒体自噬和线粒体生物合成，减少ROS，并限制凋亡，共同支持神经元与其线粒体共享的伙伴关系。

Wang等人（2024）使用全国性电子健康记录的“真实世界”数据进行的靶试验模拟结果确定了索马鲁肽在减轻2型糖尿病患者的AD发生和发展方面的几个重要潜在临床益处。在他们的发现中，Wang及其同事报告，用索马鲁肽管理的糖尿病患者在三年随访期内表现出首次AD诊断的风险降低40%至70%，并且AD相关药物处方率显著降低。

两项完全入组的III期临床试验，EVOKE和EVOKE-plus（预计完成日期，2025年9月），目前正在检查索马鲁肽与安慰剂在诊断为早期AD患者中的治疗影响。该研究的中期结果表明，每日一次索马鲁肽的施用可能限制脑炎症并减少认知衰退率。类似地，尽管索马鲁肽不是这些研究中使用的特定配方之一，但II期随机对照试验的结果显示，利西拉来的施用降低了12个月内的运动衰退率，尽管具有显著的不良胃肠道效应。相比之下，艾塞那肽的III期试验未显示疾病修饰益处。总体而言，尽管GLP-1RA给药的结果仍然有希望，但观察到的异质性反应强调了需要具有明确III期结果的进一步研究。

该图说明了索马鲁肽通过直接和间接机制在多个器官系统中发挥其效应的双重机制。作为GLP-1受体激动剂，索马鲁肽可以通过提高效率和通过线粒体自噬相关通路减少损伤，直接增强代谢组织（骨骼肌、心脏等）中的线粒体功能。在神经元组织中，虽然直接证据仍在出现，但临床前研究表明它可能保护 against PD和AD等神经退行性疾病特征性的线粒体功能障碍。间接效应由索马鲁肽的系统性代谢作用介导，包括体重减轻和减少炎症，这创造了 against 神经退变的保护性环境。索马鲁肽的这些多效性作用，通过直接线粒体调节和间接系统效应，将其定位为 exceptional 治疗剂。

1.7. 其他支持线粒体功能的药物

尽管本迷你综述特别关注索马鲁肽，但额外的GLP-1RA、其他抗糖尿病药物和几种减肥策略也支持并保护线粒体功能。例如，Old等人（2025）报告，利拉鲁肽和度拉糖肽的施用导致骨骼肌中线粒体生物合成和氧化能力增加，有利于增强能量代谢。两项近期研究的结果表明，双重葡萄糖依赖性胰岛素otropic多肽/GLP-1激活剂替尔泊肽支持线粒体稳态和氧化磷酸化，这可能部分解释其强效代谢效应。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（例如，恩格列净和达格列净）提高线粒体效率，减少氧化应激，并诱导线粒体自噬，提供代谢以及心肾益处。二甲双胍，一种较老但仍是一线抗2型糖尿病药物，主要通过减少肝脏葡萄糖产生和激活应激适应通路作为神经保护剂。有趣的是，Chen等人（2025）的一项近期回顾性研究结果显示，接受减肥手术的患者患AD和相关痴呆的风险降低了63%，轻度认知障碍的风险降低了43%，与未接受手术的匹配肥胖患者组相比。

总体而言，这些药物和策略将线粒体调节识别为多个药物家族共享的共同机制。

2. 结论与未来方向

在此，我们总结了连接线粒体、进行性神经退行性疾病和索马鲁肽（一种目前用于治疗代谢性疾病的GLP-1RA）的积极影响的联系。近期研究的结果突出了GLP-1RA在诊断为AD和PD的患者中的积极影响，这些发现可能对神经退行性疾病的未来治疗具有特定意义。值得注意的是，这些新视角中的几个表明，传统上被视为 distinct 的病理状况，例如糖尿病和神经退变，可能在能量失调和线粒体功能障碍方面共享共同基础。需要额外研究来理解这些联系并阐明特定的药物-线粒体相互作用，这可能促进专门设计用于靶向这些重要临床应用的新型GLP-1RA衍生物的开发。