高剂量与标准剂量流感疫苗在意大利老年群体中的相对有效性：基于实验室确诊流感病例的三季综合分析

本研究针对老年群体免疫衰老导致标准剂量流感疫苗(SD-IIV)效果不佳的问题，开展了高剂量流感疫苗(HD-IIV)与SD-IIV在预防实验室确诊流感中的相对有效性(rVE)研究。通过对意大利利古里亚地区1238名≥60岁接种者进行整合分析，发现HD-IIV组流感阳性率显著低于SD-IIV组(6.6% vs 10.3%)，尤其在≥80岁高龄人群中rVE达54%(95% CI: 10%-76%)。该研究为欧洲最老龄化地区优化流感疫苗策略提供了关键实证依据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，流感在老年群体中引发的健康风险日益凸显。由于年龄相关的免疫衰老(immunosenescence)现象，老年人对流感疫苗的免疫应答显著减弱，导致标准剂量灭活流感疫苗(SD-IIV)在该群体的保护效果有限。意大利利古里亚大区作为欧洲人口平均年龄最高的地区，面临着尤为严峻的公共卫生挑战。虽然近年来高剂量流感疫苗(HD-IIV)等增强型疫苗已被推荐用于老年人群，但大多数有效性证据来自美国研究，且多采用非实验室确诊的替代终点。欧洲地区，特别是极端老龄化人群中使用HD-IIV相对于SD-IIV的有效性数据仍然缺乏。

为解决这一证据空白，由Alexander Domnich、Andrea Orsi、Alessio Signori、Donatella Panatto和Giancarlo Icardi组成的研究团队开展了一项整合分析研究，结果发表在《International Journal of Limnology》上。

研究人员采用整合分析方法，合并了2022/2023至2024/2025三个流感季节的住院和门诊患者数据。研究对象来自利古里亚地区的住院患者研究(78.1%)和门诊患者研究，所有参与者均使用相同的实时聚合酶链反应(RT-PCR)试剂盒进行流感病毒检测。研究采用测试阴性设计(TND)，比较接种HD-IIV和SD-IIV的≥60岁老年人中实验室确诊流感的发生情况。主要统计分析采用条件逻辑回归(CLR)，并辅以逆向概率治疗加权(IPTW)等敏感性分析验证结果稳健性。

方法学上，研究通过整合三个流感季节的住院患者数据和两个季节的门诊患者数据，采用统一的RT-PCR检测方法进行实验室确诊。研究使用条件逻辑回归进行主要分析，并采用逆向概率加权法控制混杂因素，同时利用呼吸道合胞病毒(RSV)检测作为阴性对照结局评估潜在残余混杂。

结果

研究对象特征

研究共纳入1,238名≥60岁的疫苗接种者，其中HD-IIV接种者693人，SD-IIV接种者545人。参与者平均年龄81.1岁，52.1%为女性，87.2%存在至少一种合并症。共检测到102例(8.2%)流感阳性病例，其中98%为A型流感。

疫苗有效性比较

HD-IIV接种者的流感阳性率显著低于SD-IIV接种者(6.6% vs 10.3%)。在≥60岁人群中，HD-IIV相对于SD-IIV的rVE为29%(95% CI: -22%, 59%)；在≥80岁高龄人群中，rVE提高至54%(95% CI: 10%, 76%)。

敏感性分析结果

IPTW分析结果与主要分析一致：在≥60岁人群中rVE为32%(95% CI: -20%, 61%)，在≥80岁人群中为53%(95% CI: 7%, 77%)。阴性对照分析显示HD-IIV和SD-IIV接种者的RSV检测率无显著差异(均为5.1%)，表明残余混杂有限。

亚组分析

探索性亚组分析显示，HD-IIV对A(H1N1)pdm09的保护效果优于A(H3N2)，但因此本量有限而置信区间较宽。

讨论与结论

本研究首次提供了欧洲极端老龄化人群中HD-IIV相对于SD-IIV在预防实验室确诊流感方面的有效性证据。研究发现HD-IIV在意大利老年人群，特别是≥80岁高龄老人中具有显著更好的保护效果，这为利古里亚地区当前推行的疫苗策略——推荐HD-IIV用于≥80岁人群——提供了强有力的实证支持。

研究结果与先前美国的发现一致，但提供了更直接针对实验室确诊流感的证据。年龄与疫苗类型的交互作用分析表明，HD-IIV的附加效益随年龄增长而增加，这与免疫衰老程度的加深相一致。研究还发现，HD-IIV对A(H1N1)pdm09的保护效果可能优于A(H3N2)，这为理解疫苗有效性在不同病毒亚型间的差异提供了新见解。

研究的局限性包括某些亚组样本量有限、医疗记录中症状描述不完整以及尽管使用阴性对照但仍可能存在残余混杂。然而，通过多种统计方法的交叉验证和阴性对照结果，研究结论具有较好的稳健性。

这项研究的意义在于为欧洲老龄化最严重地区的流感疫苗政策提供了关键本地证据，支持在高龄人群优先使用HD-IIV的策略。研究结果对于其他面临类似人口老龄化挑战的地区具有重要参考价值，也为进一步优化老年人群流感免疫策略提供了科学依据。