住院COVID-19患者中Nirmatrelvir-Ritonavir与Molnupiravir联合治疗对比单药治疗的疗效与安全性：一项靶向试验模拟研究

本刊推荐：为解决住院COVID-19成人患者抗病毒治疗方案选择难题，研究人员开展了一项大规模真实世界研究，比较Nirmatrelvir-Ritonavir与Molnupiravir联合治疗对比单药治疗的疗效。研究发现Nirmatrelvir-Ritonavir单药治疗显著降低死亡率(HR:0.62)及急性肝损伤、肾损伤风险，为住院患者抗病毒策略提供重要循证依据。

　　

在全球抗击COVID-19疫情的持久战中，抗病毒药物的合理使用始终是临床决策的核心难题。虽然Molnupiravir和Nirmatrelvir-Ritonavir这两种口服抗病毒药物在未接种疫苗的高风险门诊患者中已显示出降低住院率和死亡率的明确效果，但它们对住院患者的疗效却一直缺乏明确证据。更令人关注的是，临床前研究表明这两种药物联合使用可能通过协同作用减少病毒脱落并提高生存率，但这种联合疗法在真实世界住院患者中的效果和安全性如何，仍是一个待解的重要临床问题。

当前国际治疗指南对住院COVID-19成人口服抗病毒治疗（包括联合治疗）尚未提供具体建议，特别是在奥密克戎变异株流行时期，缺乏针对高风险住院环境的全面真实世界数据。香港第五波疫情期间不幸夺走了超过13,100人的生命，其中70岁及以上老年人占死亡人数的87%，这一严峻形势更加凸显了优化住院患者治疗策略的紧迫性。

在这种背景下，Eric Yuk Fai Wan、Ming Hong Choi、Boyuan Wang、Yahui Xu、Ian Chi Kei Wong、Esther Wai Yin Chan、Wing Ming Chu、Anthony Raymond Tam、Kwok Yung Yuen和Ivan Fan Ngai Hung等研究人员开展了一项重要的靶向试验模拟研究，该研究近日发表在《International Journal of Limnology》上。

研究人员利用香港医院管理局的电子健康记录数据，采用了靶向试验模拟的研究设计。研究纳入了2022年3月16日至2024年3月31日期间28,355名18岁及以上的住院COVID-19患者，这些患者在入院五天内接受了联合治疗或单药治疗。研究使用逆概率治疗加权(IPTW)来平衡基线特征，并采用Cox比例风险模型分析死亡率、ICU入住率和通气支持等结局指标。

主要研究结果

基线特征平衡

研究纳入28,355名患者（联合治疗组1,081人，Molnupiravir单药组8,416人，Nirmatrelvir-Ritonavir单药组18,858人）。应用IPTW后，加权样本包含28,389名联合治疗接受者、28,291名Molnupiravir单药接受者和28,394名Nirmatrelvir-Ritonavir单药接受者。所有基线特征在加权后组间达到良好平衡（标准化均数差SMD<0.1）。加权后患者的平均年龄为73-74岁，男性比例约50.4-51.4%。

主要疗效结局

中位随访90天后，共记录了6,492例（7.63%）死亡事件、866例（1.02%）ICU入住事件和1,527例（1.79%）通气支持事件。与联合治疗相比，Nirmatrelvir-Ritonavir单药治疗显著降低全因死亡率风险（HR: 0.62; 95% CI 0.50-0.77; ARR: -3.16%），而Molnupiravir单药治疗与联合治疗的死亡率风险相似（HR: 1.03; 95% CI 0.83-1.28）。三组在ICU入住或通气支持需求方面无显著差异。

安全性结局

在安全性方面，与联合治疗相比，Nirmatrelvir-Ritonavir单药治疗显著降低了急性肝损伤（HR: 0.53 [95% CI 0.32-0.88]）、急性肾损伤（HR: 0.61 [95% CI 0.51-0.74]）和高血糖（HR: 0.73 [95% CI 0.57-0.93]）的风险。缺血性卒中、贫血、皮疹、低血糖、胃肠道症状和凝血功能异常等不良事件的发生率在各组间相似。

淋巴细胞计数变化

研究还分析了治疗期间淋巴细胞计数的变化，发现在第0、5、14和21天，三组治疗对淋巴细胞计数的影响无显著差异，表明不同治疗方案对免疫细胞数量的影响相当。

亚组分析和敏感性分析

亚组分析显示，在不同年龄、性别、Charlson合并症指数和疫苗接种状态的患者中，Nirmatrelvir-Ritonavir单药治疗相对于联合治疗的死亡率获益保持一致。一系列敏感性分析（包括缩短诊断至治疗的时间窗口、应用Fine-Gray竞争风险模型、调整稳定化IPTW等）均证实了主要结果的稳健性。E值分析表明，需要至少2.61倍强度的未测量混杂才能解释Nirmatrelvir-Ritonavir单药治疗的死亡率获益。

研究结论与讨论

这项大规模真实世界研究首次评估了Molnupiravir和Nirmatrelvir-Ritonavir联合治疗对比单药治疗在住院COVID-19成人患者中的疗效和安全性。研究发现，与联合治疗相比，Nirmatrelvir-Ritonavir单药治疗与显著降低的全因死亡率相关，而Molnupiravir单药治疗与联合治疗的死亡率风险相似。此外，Nirmatrelvir-Ritonavir单药治疗还表现出更好的安全性特征，显著降低了急性肝损伤、急性肾损伤和高血糖的风险。

这些发现与多项真实世界研究一致，表明在SARS-CoV-2感染前五天内早期启动Nirmatrelvir-Ritonavir治疗可显著降低进展为重症COVID-19或死亡的风险，且这种获益与疫苗接种状态无关。尽管联合治疗不是标准护理方案，也未获国际指南认可，但香港的临床医生基于机制互补性、临床前协同作用和实际限制（如remdesivir的时机或禁忌证），对选定的高风险住院患者早期使用了这种治疗方案。

研究结果可能反映了两种药物作用机制的差异：Nirmatrelvir-Ritonavir抑制SARS-CoV-2主要蛋白酶，而Molnupiravir通过诱导致死突变发挥作用。值得注意的是，Molnupiravir可能通过其活性代谢物β-D-N4-羟基胞苷(β-D-N4-hydroxycytidine, NHC或EIDD-1931)与尿苷-胞苷激酶2(uridine-cytidine kinase 2, Uck2)相互作用促进突变发生，而Uck2在人类B淋巴细胞中高表达，这对针对SARS-CoV-2的免疫反应至关重要。虽然本研究未显示组间淋巴细胞计数有显著差异，但接受Molnupiravir单药治疗的患者在第21天时淋巴细胞计数最低，这与真实世界数据中观察到的Molnupiravir治疗轻度至中度COVID-19成人患者淋巴细胞计数显著减少的现象一致。

研究的局限性包括：主要在香港奥密克戎变异株流行期间进行，外推至其他变异株或地区需谨慎；尽管使用IPTW调整组间差异，但未测量的混杂因素和指示偏倚可能仍然存在；联合治疗组的患者数量明显少于单药治疗组；WHO严重程度分级未能准确捕捉疾病严重程度的精细差异；尽管有集中的公共卫生系统，社会经济地位相关因素仍可能影响结果。

尽管存在这些局限性，该研究为住院COVID-19患者的抗病毒治疗策略提供了重要见解。随着疫苗诱导免疫力的下降，口服抗病毒药物成为对抗SARS-CoV-2的宝贵治疗武器。该研究提供了令人信服的证据，表明Nirmatrelvir-Ritonavir单药治疗优于联合治疗或Molnupiravir单药治疗，特别是对于对标准治疗反应不佳的患者。这些发现支持在住院COVID-19成人患者中考虑使用Nirmatrelvir-Ritonavir单药治疗，尽管目前国际和本地指南尚未认可这种应用。未来需要大型跨国随机对照试验来确认联合治疗的疗效，并进一步研究可能影响治疗结果的长期效应和患者特异性因素。