靶向CD44与CD133的双特异性CAR-T细胞治疗复发高级别胶质瘤的首个临床研究：安全性与疗效初探

针对复发高级级胶质瘤（HGG）治疗难题，研究者开展首个靶向GSC抗原CD44/CD133的双特异性CAR-T（Tris-CAR-T）细胞局部给药的IIT试验。结果显示30%患者获长期部分缓解，70%疾病控制，未出现剂量限制毒性或脱靶效应，为GSC靶向免疫治疗提供新方向。（字数：98）

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma）作为最具侵袭性的脑肿瘤，长期以来困扰着医学界。尤其对于复发的高级别胶质瘤患者，标准治疗手段效果有限，中位总生存期仅6至9个月。肿瘤干细胞（Glioma Stem Cells, GSCs）被认为是导致肿瘤复发和治疗抵抗的关键因素，它们表达特定的表面抗原，如CD133和CD44，这些抗原成为开发新疗法的重要靶点。然而，如何精准靶向GSCs并克服肿瘤微环境的免疫抑制，一直是研究的难点。

在这一背景下，研究者开展了一项首次人体试验，探索一种新型双特异性CAR-T细胞（Tris-CAR-T）通过局部给药治疗复发高级别胶质瘤的安全性与有效性。该CAR-T细胞同时靶向CD44和CD133这两种GSCs相关抗原，并携带截短型IL7Rα（IL7 receptor alpha）胞内结构域，以增强其持久性和抗肿瘤能力。

研究团队采用了多中心、 investigator-initiated trial（IIT）的设计，共纳入10例复发IV级胶质瘤患者。研究使用2+2+3+3的队列递增设计：前两个队列（各2例）用于安全性探索（低剂量与高剂量），后续队列（各3例）用于疗效评估（中剂量与高剂量）。主要终点为不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs），次要终点包括CAR-T细胞的分布与持久性、细胞因子浓度以及基于iRANO（Immunotherapy Response Assessment in Neuro-Oncology）标准的治疗反应。所有患者均在接受治疗前通过植入Ommaya reservoir实现脑室内或腔内置管局部给药。除临床影像学、实验室检测和生存随访外，还收集了脑脊液（CSF）、CAR-T产品及外周血单核细胞（PBMC）样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）和蛋白质组学分析。

安全性结果

研究未观察到剂量限制性毒性（DLT）或脱靶效应（on-target, off-tumor）。所有不良事件均为低级别，经对症处理有效控制。脑脊液与外周血中细胞因子释放综合征（CRS）相关因子未出现显著波动，表明局部给药策略具有良好的安全性。

疗效结果

根据iRANO标准，10例患者中有3例达到长期部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为30%（95% CI: 6.7%–65.2%），疾病控制率（DCR）为70%（95% CI: 34.8%–93.3%）。这表明Tris-CAR-T细胞在部分患者中能够显著抑制肿瘤进展。

机制探索

通过单细胞RNA测序和蛋白质组学分析，研究者揭示了治疗后的肿瘤微环境特征。髓系细胞（myeloid cells）的表型和功能状态与临床反应密切相关，提示其在CAR-T细胞疗效中发挥关键作用。此外，研究还发现CAR-T细胞在局部微环境中能够维持较长时间的存活与功能活性。

该研究首次证实了靶向GSCs的双特异性CAR-T细胞在复发高级别胶质瘤中的临床可行性。其安全性良好，且初步疗效令人鼓舞，为后续更大规模的临床试验奠定了基础。此外，研究通过多组学分析揭示了肿瘤微环境与治疗反应的关联，为优化免疫治疗策略提供了重要依据。该试验注册于NCT05577091，并获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准号CXSL2500032。论文发表于《Neuro-Oncology》2025年10月刊，为胶质瘤免疫治疗领域提供了新的方向与希望。