重症监护中的快速急性镇静与高剂量静脉抗癫痫药物治疗非惊厥性癫痫持续状态：一项随机、多中心试验

《Critical Care Explorations》：Fast Acute Sedation at Intensive Care vs. High-Dose IV Anti-seizure Medication for Treatment of Non-convulsive Status Epilepticus: A Randomized, Multicenter Trial

慢性使用肾素-血管紧张素系统抑制剂与老年脓毒症ICU患者急性肾损伤及肾替代治疗风险增加相关。

　　在重症监护病房（ICU）中，脓毒症是一种常见的严重感染相关综合征，其特点是机体对感染的反应导致了全身炎症反应，进而引发多器官功能障碍。急性肾损伤（AKI）是脓毒症患者中发生率较高的并发症之一，据估计，超过一半的成年脓毒症患者会出现AKI，其中约15%需要接受肾脏替代治疗（RRT）。AKI不仅显著增加了患者的住院时间，还与更高的死亡率密切相关。因此，理解哪些因素可能影响脓毒症患者发生AKI及RRT的风险，对于改善临床管理、优化治疗策略具有重要意义。

本研究聚焦于慢性使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）对脓毒症患者发生AKI及RRT的影响。RASi包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素II受体阻断剂（ARB），它们在高血压、心力衰竭及糖尿病等慢性疾病中广泛应用。然而，关于RASi在脓毒症患者中的作用，尤其是其对肾功能的影响，目前的研究结果并不一致。一些研究认为，RASi可能通过其抗炎特性在脓毒症中具有潜在益处，而另一些研究则指出，RASi可能通过影响肾脏血流动力学，增加AKI的发生风险。这种矛盾的结果促使研究者进一步探索RASi在脓毒症患者中的实际影响。

本研究是一项基于加拿大安大略省的队列研究，研究对象为65岁以上首次入住ICU的脓毒症患者。研究时间跨度为2008年4月至2019年3月，涵盖了这一时期内所有符合条件的患者。研究通过使用省级健康行政数据库，结合独立的非营利性研究机构ICES的数据，对患者进行回顾性分析。研究采用了一种经过验证的脓毒症诊断算法，基于国际疾病分类第十版（ICD-10）的加拿大增强版编码，确保了诊断的准确性。此外，研究排除了那些因已知适应症而需要使用RASi的患者，例如糖尿病、心力衰竭和慢性肾病，以减少因这些基础疾病而导致的混杂因素。

研究的主要暴露变量是患者在入院前100天内是否使用过RASi，而主动对照组则是使用钙通道阻滞剂（CCB）的患者。这种比较方式旨在探讨RASi与其他常见降压药物在脓毒症患者中的不同影响。研究的主要结局是AKI并需要RRT，次要结局包括30天全因死亡率、脓毒症休克的发生率以及是否接受侵入性机械通气。研究采用多变量修改的泊松回归模型进行分析，以调整潜在的混杂因素，并计算相对风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。

研究结果显示，与使用CCB的患者相比，使用RASi的患者发生AKI并需要RRT的风险显著增加（RR为1.57，95% CI为1.10–2.24）。此外，RASi的使用还与脓毒症休克的发生风险增加有关（RR为1.18，95% CI为1.04–1.33），但并未显著增加30天全因死亡率（RR为0.93，95% CI为0.88–1.01）。这一结果表明，尽管RASi在某些情况下可能对脓毒症患者产生不利影响，但其对死亡率的影响并不显著。研究还发现，RASi的使用与侵入性机械通气的发生率无明显关联（RR为0.94，95% CI为0.87–1.02），这提示RASi可能对脓毒症患者的呼吸支持需求影响较小。

值得注意的是，研究结果在多种敏感性分析中保持稳健。研究者采用了一系列方法来验证结果的可靠性，包括使用倾向评分、排除可能作为中介变量的协变量、进一步调整社会决定因素（如收入水平、社会经济状况和居住环境）、考虑基线肌酐和肌酐清除率、计算E值以评估潜在的混杂因素影响、改变药物使用时间定义为30天、使用包含竞争事件的复合结局以及采用逆概率加权法。这些方法的综合应用确保了研究结果的科学性和可重复性。

此外，研究还对RASi的子类进行了分层分析，即ACEi和ARB。结果显示，无论是ACEi还是ARB，其对AKI和RRT的影响均存在显著关联，这表明RASi类药物的整体影响可能与其药理学特性有关。RASi通过抑制肾素-血管紧张素系统，降低血管紧张素II的水平，从而影响血管张力和肾脏血流动力学。在脓毒症患者中，由于全身炎症反应和微循环障碍，肾脏的血流供应可能受到严重影响。RASi可能通过其对肾小球出球小动脉的特异性扩张作用，导致肾小球滤过压下降，进而影响肾功能。这种机制可能在脓毒症引起的低血压或血流动力学不稳定时更加显著，从而增加AKI的发生风险。

尽管RASi的使用与脓毒症休克的发生风险增加相关，但其对死亡率的影响并不明显。这可能与脓毒症休克的病理生理机制有关，即休克的发生与多种因素相关，包括感染的严重程度、免疫反应的强度以及患者的基线健康状况。RASi可能通过其对血压的调节作用，在某些情况下有助于维持血压稳定，从而减少休克的发生。然而，研究结果表明，其对脓毒症休克的影响可能并非显著，这提示RASi的作用机制可能在不同患者群体中存在差异。

研究的局限性也值得重视。首先，脓毒症的诊断基于行政数据算法，可能存在一定的误分类风险。其次，研究未能明确区分AKI是否符合当前脓毒症相关AKI的临床标准，这可能影响对AKI严重程度的评估。此外，研究中定义的“慢性使用”为入院前100天内至少有一次处方记录，这一时间窗口可能过于狭窄，无法全面反映RASi的长期影响。同时，研究未能获取有关肾移植患者的资料，而肾移植患者可能对RASi的反应不同，因此可能在不同人群中表现出不同的风险模式。研究还未能评估血管加压素的使用时长，这限制了对脓毒症休克是否为短暂性或持续性问题的判断，进而影响对肾脏灌注和损伤风险的评估。

本研究的发现对于临床实践具有重要的指导意义。在老年脓毒症患者中，RASi的使用可能增加AKI和RRT的风险，这提示临床医生在考虑RASi使用时，需要更加谨慎地评估患者的个体风险因素。对于已经使用RASi的患者，尤其是在脓毒症发生前，可能需要更密切的监测肾功能变化，以便早期发现AKI并采取相应的干预措施。此外，研究结果也提示，针对RASi使用患者，应考虑制定特定的管理策略，以减少其在脓毒症期间的不良影响。

另一方面，研究结果也对RASi的临床应用提出了新的思考。尽管RASi在慢性疾病管理中具有重要地位，但在某些急性情况下，如脓毒症，其潜在的不良影响可能被忽视。因此，在临床决策过程中，医生需要权衡RASi的长期益处与短期风险，特别是在患者可能面临急性感染或炎症反应时。对于老年患者，由于其身体机能下降、基础疾病较多，使用RASi时更需关注其对急性肾功能的影响。

此外，研究结果还强调了对脓毒症患者进行个体化管理的重要性。不同患者的基线健康状况、感染类型、免疫反应强度以及治疗反应可能存在显著差异，因此，RASi的影响也可能因人而异。这提示未来的研究需要进一步探讨RASi在不同患者亚组中的作用机制，以提供更精确的临床指导。

综上所述，本研究揭示了RASi在老年脓毒症患者中的潜在风险，尤其是在AKI和RRT的发生方面。研究结果为临床医生在处理脓毒症患者时提供了重要的参考，特别是在考虑RASi的使用时，应更加关注其对肾功能的潜在影响。同时，研究也指出了未来研究的方向，包括对RASi作用机制的深入探索、对不同患者亚组的分析以及对更广泛人群的纳入，以进一步验证其在脓毒症中的作用。研究结果的稳健性表明，RASi的使用确实与脓毒症患者的不良预后相关，但其对死亡率的影响并不显著，这提示在临床实践中，需根据患者的具体情况，综合评估RASi的使用风险与益处。