急性纤维素性肺炎伴组织化改变表现为右肺上叶空洞病变：病例报告与文献综述

《Medical Care》：Acute fibrinous and organizing pneumonia presents as right lung upper lobe cavitary lesion: Case report and literature review

患者因急性发热性疾病导致HbE-BT病情恶化，发展为每月需输血依赖状态，并因严重肝铁过载接受脾切除，最终因术后感染性休克死亡。病例揭示复合杂合突变（已知HbE突变与新型HBB:c.375_376delAC frameshift突变）对临床转归的影响，强调分子诊断在东南亚常见HbE-BT管理中的重要性。

　　
血红蛋白E β-地中海贫血（HbE-BT）是东南亚地区尤其是马来西亚最常见的遗传性血红蛋白病。这类疾病通常由β-珠蛋白基因的突变引起，但临床表型差异显著，从轻度贫血到严重依赖输血的不等表现。研究显示，HbE-BT的遗传多样性极高，既有已知常见突变（如c.79G>A），也常存在罕见的复合杂合突变，这直接导致不同患者出现从无症状到需要终身输血的极端情况。

在临床诊断中，HbE-BT常与β-地中海贫血或其他血红蛋白病存在表型重叠，单纯依靠血液学检查（如血红蛋白电泳、红细胞形态学）容易误诊或漏诊。例如，患者最初表现为中间型贫血（血红蛋白7.9g/dL），常规检查提示HbE占20.6%，但未检测到β-地中海贫血的典型特征（如HbA2升高或MCV降低）。这促使研究团队通过分子诊断技术深入分析，最终发现患者存在双重基因突变：既有已知的HbE突变（c.79G>A），又携带一个从未在文献记录中的移码突变（c.375_376delAC）。这种复合杂合状态不仅解释了患者临床表现的复杂性，还为理解HbE-BT的遗传机制提供了新证据。

分子分析显示，移码突变导致β-珠蛋白链提前终止，产生仅含13个氨基酸的异常蛋白。计算机预测工具（如MutationTaster、FATHMM）均提示该突变具有显著致病性，且三维结构模拟证实突变位置（P126）位于β-珠蛋白的G-螺旋区域，直接影响血红蛋白的稳定性。值得注意的是，该患者同时携带HbE突变和 frameshift突变，前者已证实会降低血红蛋白的稳定性并增加氧化应激风险，而后者产生的异常蛋白可能进一步加剧红细胞破裂和铁沉积。这种双重打击机制解释了为何患者从轻度中间型进展为需要每月输血的重症。

临床管理方面，患者经历了一个典型的恶化路径：青少年期通过输血维持血红蛋白水平（<8g/dL），26岁因急性发热住院后病情急转直下，血红蛋白迅速降至危险水平（2.1g/dL），被迫转为规律性输血。这一转折点提示，HbE-BT患者对急性感染或并发症的敏感性极高。脾切除术（36岁）虽暂时缓解了输血需求，但显著增加了感染风险。患者术后一年因败血症死亡的经历，验证了现有指南中关于脾切除术后监测和预防性抗生素治疗的必要性。研究指出，此类患者术后前6个月是感染高发期，需严格实施疫苗接种和抗生素预防方案。

该病例的另一个关键启示是基因检测的临床价值。患者青少年期被诊断为HbE-BT，但未进行分子层面的复合杂合分析，导致长期输血依赖和铁过载管理不当。研究团队通过全基因组测序不仅发现新突变，还揭示了α-珠蛋白基因和δ-珠蛋白基因的纯合状态（αα/αα和δ/δ），这为遗传咨询提供了重要信息——患者的父母可能携带相同突变或隐匿性杂合状态，提示家族中存在更高比例的HbE-BT携带者。

在遗传咨询方面，该案例强调了复合杂合突变的临床意义。已知HbE突变单独存在时通常表现为中间型贫血，但结合其他β-珠蛋白基因突变（如移码突变或错义突变）会显著改变表型严重程度。研究团队通过比较野生型和突变型蛋白的三维结构，发现移码突变导致β-珠蛋白链在关键区域（G-螺旋）提前断裂，这种结构异常可能削弱红细胞在缺氧环境中的携氧能力，从而加速病情进展。此外，计算机模拟显示E27K突变会改变局部氢键网络，可能间接影响异常蛋白的稳定性。

病例还暴露了现有管理流程的不足。尽管患者从17岁开始接受输血，但未进行规律的铁负荷评估和心脏监测。直到出现肝铁沉积（MRI显示严重肝铁沉积）和脾脏肿大（20cm）时，才启动铁螯合治疗和脾切除术。研究指出，建立基于分子诊断的分层管理体系至关重要：对于已知复合杂合突变患者，应提前规划铁螯合治疗和脾切除时机，而非仅依赖常规血液学指标。

该研究对东南亚地区的遗传筛查具有指导意义。马来西亚约5%的HbE携带者存在β-地中海贫血复合杂合状态，其中约30%表现为中间型，但其中仅15%能通过常规检测发现。研究建议将以下措施纳入标准诊疗流程：1）对所有HbE携带者进行β-珠蛋白基因复合杂合突变筛查；2）建立基于突变类型的个体化铁管理方案（如FAXIMM评分系统）；3）完善脾切除术后感染防控体系，包括术前疫苗接种、术后6个月内每日抗生素预防，以及定期血培养监测。

值得注意的是，患者长期滥用甲基苯丙胺的行为可能对研究结果产生干扰。药物依赖可能导致骨髓造血功能异常，掩盖基础血红蛋白病的影响，同时也可能影响铁代谢（如增加铁排泄需求）。这提示临床医生在诊断过程中需综合评估患者的社会心理因素，避免将药物滥用导致的症状误判为疾病本身的临床表现。

研究还发现，该患者携带的c.375_376delAC突变已被提交至国际人类血红蛋白变异数据库（ITHANET），并获IthaID:4155编号。该突变在东南亚人群中的频率需进一步研究，但计算机预测显示其致病性评分（FATHMM评分-3.21）显著高于常见致病突变阈值，提示可能具有更高的人群致病风险。

总结来看，这个病例揭示了HbE-BT在分子诊断和临床管理中的关键问题：1）复合杂合突变的表型放大效应；2）氧化应激与铁代谢异常的相互作用机制；3）脾切除术后感染防控的优化空间。建议医疗机构建立分子分型数据库，将突变类型与临床结局关联分析，同时开发基于AI的预警模型，在患者出现急性感染症状时（如发热、脾肿大）及时启动预防性干预，从而降低重症转化风险。