ANCA相关性血管炎伴新月体肾炎和乳头状甲状腺癌：一例报告

《Medicine》：ANCA-associated vasculitis with crescentic glomerulonephritis and papillary thyroid carcinoma: A case report

HbE-BT患者因急性发热病情恶化，需定期输血和脾切除，最终因败血症死亡。分子诊断发现复合杂合突变（已知HbE突变和新型移码突变），强调全面分子分析在诊断和管理中的重要性。

　　在马来西亚，血红蛋白E β-地中海贫血（HbE-BT）是一种常见的遗传性血红蛋白疾病，具有显著的遗传多样性。这种疾病主要影响红细胞中的血红蛋白合成，导致贫血、铁过载等严重健康问题。由于其复杂的临床表现和遗传异质性，准确的诊断和有效的治疗策略对患者的长期管理至关重要。本文描述了一名马来男性患者，他携带HbE和一种新型的β-珠蛋白基因（HBB）移码突变，从而表现出中间型HbE-BT的临床特征，并在经历一次急性发热性疾病后发展为输血依赖型贫血。该病例突显了HbE-BT在长期管理中的复杂挑战，包括铁过载的高风险和脾切除后感染的严重后果。

HbE-BT的诊断通常依赖于分子检测技术，因为其临床表现可能与其他血红蛋白病重叠，且症状并不总是明确。通过全血计数和毛细管电泳分析，研究人员发现患者的血红蛋白水平较低，表现为小细胞低色素性贫血，同时HbF（胎儿血红蛋白）水平升高，HbE的存在进一步支持了该诊断。随后的DNA分析通过Sanger测序确认了该患者为复合杂合子状态，携带HBB:c.79G>A（HbE）和一种新型的移码突变HBB:c.375_376delAC。该突变被提交至ITHANET数据库，编号为IthaID: 4155，有助于未来对该基因变异的研究和临床应用。

该患者的临床过程表明，即使在初始阶段没有明显的贫血症状，一旦出现急性感染，病情可能迅速恶化，导致输血依赖。此外，由于长期输血，患者面临严重的铁过载风险，进而引发肝功能损害、心脏并发症等。因此，铁螯合治疗成为必要的干预手段。然而，患者未能持续接受定期的MRI检查，导致铁过载未能及时控制，进一步加剧了健康风险。最终，患者在36岁时接受了脾切除手术，以减少输血需求，但一年后因败血性休克和多器官衰竭去世，凸显了脾切除后感染风险的严重性。

HbE-BT的遗传多样性使得单一的临床评估难以准确判断病情。该病例中的新型突变HBB:c.375_376delAC在多个预测性计算工具中被标记为“有害”或“可能致病”，这表明该突变对血红蛋白蛋白的结构和功能有显著影响。结构分析显示，该突变可能破坏β-珠蛋白的正常折叠和稳定性，尤其是在G-螺旋区域，这一区域对维持蛋白质结构至关重要。此外，HbE与β-珠蛋白突变的共同作用可能进一步削弱血红蛋白的功能，导致更严重的临床表现。

在讨论部分，研究者指出，尽管HbE本身通常表现为轻度或无症状的贫血，但与β-珠蛋白突变的组合可能导致中间型或更严重的临床表型。这表明，了解特定基因变异的组合效应对于准确评估患者的健康状况和制定个性化治疗方案具有重要意义。同时，该病例也提醒我们，某些突变可能未被广泛记录，因此需要持续的分子研究以更新突变谱系，并为临床提供更全面的参考。

此外，该研究还强调了分子诊断在HbE-BT管理中的关键作用。在遗传异质性较高的地区，如马来西亚，仅依靠传统的血液学检测可能无法充分揭示疾病的遗传基础。因此，结合分子检测技术，如Sanger测序，可以提高诊断的准确性，并帮助医生更好地预测患者的病情发展。这一方法不仅有助于个体患者的管理，还能为遗传咨询和产前诊断提供重要依据，从而降低疾病在家族中的传播风险。

然而，该研究也存在一定的局限性。首先，由于患者去世后才进行详细的临床分析，部分信息可能不够完整或准确。其次，患者有使用甲基苯丙胺的病史，这可能影响其临床表现和治疗反应，使诊断和管理更加复杂。因此，在未来的病例研究中，需要更全面地收集患者的临床和生活方式信息，以确保诊断的可靠性。

总体而言，该病例为HbE-BT的遗传多样性提供了新的证据，并突出了分子诊断在准确识别罕见突变中的重要性。通过综合分析患者的基因型和表型，研究人员能够更深入地理解这种疾病的不同表现形式及其潜在机制。同时，该病例也强调了长期管理中的关键问题，如铁过载的控制和脾切除后的感染预防。这些发现不仅有助于改善个体患者的治疗策略，还对提升整个地区的HbE-BT筛查和管理能力具有重要的指导意义。

在东南亚地区，HbE-BT的高发与遗传背景密切相关。马来西亚的马来人是该病的主要携带者，其基因变异的多样性使得疾病的临床表现更加复杂。研究者指出，虽然已知的HBB变异已被广泛研究，但新的突变仍需进一步的功能性研究以明确其对血红蛋白蛋白的影响。这种新型突变的发现，为临床提供了更多的参考信息，有助于医生更全面地评估患者的病情，并采取相应的干预措施。

该病例还展示了输血依赖型β-地中海贫血患者面临的长期管理挑战。频繁的输血虽然能够缓解贫血症状，但也可能导致铁过载，进而损害多个器官系统。因此，铁螯合治疗成为不可或缺的一部分，但患者需要严格遵循治疗方案，并定期监测铁代谢指标。然而，该患者未能坚持定期的MRI检查，导致铁过载未能及时控制，这提示了患者依从性在疾病管理中的重要性。

脾切除术在某些情况下被视为改善生活质量的有效手段，因为它可以减少输血频率并缓解脾功能亢进引起的症状。然而，脾切除后患者对感染的抵抗力显著下降，尤其是对某些细菌和病原体的易感性增加。因此，术后需要特别关注感染的预防和管理，包括疫苗接种和抗生素的使用。该患者在脾切除后一年内因感染死亡，凸显了这一风险的严重性。

本文的研究成果不仅为HbE-BT的遗传研究提供了新的视角，也为临床实践带来了重要的启示。通过分子诊断，医生可以更准确地识别患者携带的突变类型，并据此制定个体化的治疗方案。此外，该病例还强调了遗传咨询的重要性，尤其是在家族中有携带者的情况下，可以帮助家庭成员了解遗传风险并采取预防措施。对于公众而言，提高对HbE-BT的认识和早期筛查意识，有助于减少疾病的传播和提高患者的生存率。

综上所述，该病例的发现不仅有助于填补HbE-BT基因变异的研究空白，还为临床医生提供了更全面的诊断和管理工具。通过分子分析，可以更好地理解疾病的发生机制，并为患者提供更精准的治疗建议。同时，这一研究也提醒我们，面对遗传性血液病，必须结合先进的分子技术和全面的临床评估，以确保患者获得最佳的医疗护理。未来的研究应继续关注新型突变的识别和功能分析，以进一步优化HbE-BT的诊断和治疗策略。