基于多组学与机器学习解析防芩清感汤抗甲型流感病毒机制：靶向Myd88/Ccl5通路调控免疫代谢稳态

本刊推荐：为解决甲型流感病毒(IAV)感染引发的高死亡率与炎症风暴难题，Lei等开展防芩清感汤(FQ-01)抗病毒机制研究。通过整合网络药理学、转录组学、代谢组学与机器学习算法，发现FQ-01通过抑制Myd88/NF-κB信号轴和趋化因子Ccl5表达，逆转病毒介导的3-吲哚硫酸酯(3-indolyl sulfate)和肌苷(inosine)代谢紊乱，显著降低小鼠肺部病毒载量与炎性损伤。该研究为中医药抗流感提供了多靶点调控的科学依据。

　　

流感病毒至今仍是全球健康的重要威胁，每年导致约30万人死亡，其高突变率使现有抗病毒药物面临严峻的耐药性挑战。尽管神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦）和RNA聚合酶抑制剂（如巴洛沙韦）仍是主流治疗方案，但耐药毒株的出现、治疗时间窗狭窄以及预防效果有限等问题，迫使科学界寻找新的治疗策略。在这一背景下，传统中药复方展现出独特优势。防芩清感汤（FQ-01）源自清代《医林改错》中的黄芪赤风汤，由防风、黄芩、赤芍、黄芪四味药材组成，临床用于治疗病毒性上呼吸道感染效果显著，但其抗流感病毒的具体机制尚未明确。

为系统解析FQ-01的抗病毒机制，研究团队采用多学科交叉策略，整合体内动物模型、组织病理学、分子生物学、计算生物学与高通量组学技术。通过小鼠感染模型明确FQ-01的疗效，借助网络药理学预测潜在靶点，利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）和最小绝对收缩与选择算子（LASSO）回归机器学习算法筛选关键基因，进一步通过转录组与代谢组关联分析揭示作用通路，最后经分子对接和分子动力学模拟验证结合机制。

研究发现，FQ-01能显著提高IAV感染小鼠的存活率，减轻肺部炎症和病毒载量。网络药理学从FQ-01中筛选出430种活性成分，对应6790个作用靶点，与IAV相关疾病靶点取交集后得到1396个潜在治疗靶点。进一步通过蛋白互作网络分析提炼出224个核心靶标，富集分析提示这些靶标显著富集于Toll样受体、NF-κB、JAK-STAT等免疫炎症通路。

通过对公开数据集GSE163959的WGCNA分析，研究团队发现蓝色模块基因与IAV感染相关性最强（r=0.65，p=0.002）。将该模块基因与网络药理学核心靶标取交集，得到45个候选基因。LASSO回归进一步筛选出20个关键基因，包括Mpo、Stat1、Myd88、Tnf、Ccl5等。

小鼠肺部转录组分析显示，IAV感染引起5913个差异表达基因，FQ-01处理逆转了其中1498个基因的表达趋势。这些基因显著富集于TNF、NF-κB、MAPK等信号通路。将转录组差异基因与LASSO筛选的20个基因取交集，最终锁定Myd88和Ccl5为FQ-01的关键作用靶点。

代谢组学分析表明，IAV感染导致肺部46个、血清118个代谢物发生显著改变，FQ-01干预分别逆转了183个（肺部）和71个（血清）代谢物水平。Spearman相关分析发现，肺部肌苷（inosine）和血清3-吲哚硫酸酯（3-indolyl sulfate）与Myd88/Ccl5表达呈显著负相关，提示FQ-01可能通过调节色氨酸和嘌呤代谢发挥免疫调节作用。

分子对接显示FQ-01中黄芩素（baicalein）、槲皮素（quercetin）等核心成分与Myd88和Ccl5具有高亲和力（结合能＜-6 kcal/mol）。分子动力学模拟进一步证实了复合物在100 ns内的稳定性，RMSD值波动平稳，表明结合构象稳定。

研究结论表明，FQ-01通过多成分、多靶点、多通路的方式协同发挥抗IAV作用。其主要机制包括：抑制Myd88介导的NF-κB信号通路活化，减少IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性因子释放；下调趋化因子Ccl5表达，减轻肺部免疫细胞过度浸润；调节色氨酸代谢产物3-吲哚硫酸酯和嘌呤代谢产物肌苷水平，改善免疫代谢稳态。该研究不仅阐明了FQ-01的分子机制，也为中医药抗病毒研究提供了多组学整合分析的新范式，为开发宿主导向的抗流感治疗策略提供了科学依据。

论文发表于《Chinese Medicine》（2025年第20卷），首次从系统生物学角度揭示防芩清感汤的抗病毒机制，为中医药现代化研究提供了典型范例。