K11与K29泛素化介导糖酵解酶ALDOA核转位通过NF-κB激活促进胰腺癌进展

来自国内的研究人员针对胰腺导管腺癌（PDAC）中ALDOA核转位机制及其功能开展研究，发现TNF-α通过K11/K29泛素化修饰ALDOA（Lys200）促进其与RelA/p65结合并核转位，形成正反馈环路激活NF-κB信号。USP4可去泛素化ALDOA，特异性抑制其泛素化可增强化疗敏感性，为PDAC治疗提供新策略。

　　

细胞质中的醛缩酶A（ALDOA）在糖酵解中的作用已被广泛认知，但其向细胞核的转位机制及核功能仍不明确。本研究揭示了炎症因子刺激下ALDOA通过泛素化依赖性方式激活NF-κB信号通路，从而促进胰腺癌恶性进展的新机制。肿瘤坏死因子α（TNF-α）触发ALDOA第200位赖氨酸（Lys²⁰⁰）的K11和K29连接型泛素化修饰，进而促进其与RelA/p65蛋白相互作用，并通过importin-β依赖途径实现核转位。这一过程在胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤微环境中形成正反馈调节环路，进一步升高TNF-α表达水平。研究同时鉴定出去泛素化酶USP4作为负向调控因子，可特异性去除ALDOA的泛素化修饰。值得注意的是，针对ALDOA泛素化的特异性抑制（而非广泛靶向ALDOA导致糖酵解功能受损）可显著增强癌细胞对化疗药物的敏感性，且与p65特异性抗炎疗法联用时呈现协同效应，选择性抑制炎症诱导的癌细胞增殖。该研究从代谢重编程与基因调控双视角揭示了ALDOA促进PDAC发展的多重机制，为癌症治疗提供了具有潜力的新策略。