综述：帕金森病中线粒体-星形胶质细胞-神经元三元假说：代谢、聚集和氧化应激的毒性反馈循环

本综述创新性提出帕金森病（PD）的"三元假说"，揭示线粒体功能障碍通过星形胶质细胞与神经元间的毒性反馈循环（涉及代谢紊乱、α-synuclein聚集和氧化应激）驱动疾病进展。重点论证星形胶质细胞线粒体在维持神经稳态中的核心作用，并提出靶向线粒体质量控制（如mitophagy增强、代谢重编程）的新型治疗策略，为超越多巴胺替代疗法的疾病修饰提供新方向。

　　

Abstract

医学领域对帕金森病（PD）的研究历经数十年，传统焦点集中于其核心病理特征——多巴胺能神经元退行性变。近年研究表明，PD通过连接线粒体、星形胶质细胞与神经元的复杂致病模式发展，形成破坏性代谢循环、蛋白质聚集周期和氧化应激 cascade。本综述从"三元假说"视角解析线粒体如何与星形胶质细胞和神经元整合，为PD进展提供多维度阐释。

星形胶质细胞线粒体的核心作用

曾被长期忽视的星形胶质细胞线粒体，实际上在维持神经保护与稳态中扮演中枢角色。研究表明，星形胶质细胞和神经元中的功能失调线粒体会引发代谢衰竭、谷氨酸调节受损，同时增强α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集，放大神经炎症、铁死亡（ferroptosis）易感性和氧化应激。这种三联病理机制构成了PD进展的恶性循环。

代谢耦合与质量控制机制

星形胶质细胞-神经元代谢耦合（astrocyte–neuron metabolic coupling）是维持脑能量平衡的关键。线粒体质量控制（mitochondrial quality control）系统，特别是线粒体自噬（mitophagy）的失调，会导致毒性蛋白累积和脂质氧化还原失衡。研究发现，星形胶质细胞线粒体功能障碍可直接引发神经元脂质过氧化，通过GPX4通路促进铁死亡。

治疗策略与转化方向

当前研究聚焦于恢复三元完整性的实验与转化方法：包括增强线粒体自噬（mitophagy enhancement）、代谢重编程（metabolic reprogramming）、线粒体转移（mitochondrial transfer）以及星形胶质细胞向神经元重编程（astrocyte-to-neuron reprogramming）。将星形胶质细胞线粒体置于PD发病机制的核心，为靶向胶质细胞代谢韧性（glial metabolic resilience）的新型干预措施提供理论依据。

三维致病轴与治疗潜力

该整合方法同时针对三大致病轴——代谢循环、蛋白聚集与氧化应激，展现出超越症状性多巴胺替代疗法的疾病修饰潜力。通过纠正星形胶质细胞-神经元-线粒体三元体系的动态平衡，为开发神经退行性疾病的有效治疗手段开辟新路径。

Graphical Abstract