整合性全肺生理药代动力学（PBK）模型：气体与气溶胶吸入性摄取的统一框架及其在风险评估与药物开发中的应用

本综述系统介绍了一种创新的统一全肺生理药代动力学（PBK）模型，该模型首次整合了气体/蒸汽与气溶胶（颗粒/液滴）的吸入摄取机制。模型采用多室结构（25个肺世代），引入纵向扩散与巨噬细胞介导的颗粒溶解等新机制，仅需最少物质特异性参数（如亨利常数（Hcp）、扩散系数（Dair, Dwater）和溶解速率），即可通过体外（in vitro）或计算（in silico）方法获取。该模型能精准预测局部肺浓度与系统暴露，显著降低不确定性，为下一代风险评估（NGRA）、定量体外至体内外推（QIVIVE）和吸入药物开发提供强大工具。

　　

ABSTRACT

评估吸入性物质的风险或益处极具挑战性，这源于其形态的多样性（气体、蒸汽、颗粒或液滴）以及其摄取和滞留所涉及的复杂生物学过程。生理药代动力学（PBK）模型为体内（in vivo）实验提供了一种替代方案。然而，迄今为止，用于吸入摄取的PBK模型要么专为气体/蒸汽设计，要么专为空气颗粒物设计，且通常仅具有较低的区域室化程度。本文提出的新开发模型将两种应用合二为一。其机制是PBK和非PBK模型的融合，并整合到人肺的多室描述中，以涵盖不同肺区域的相关摄取和清除过程，其中巨噬细胞介导的溶解在PBK建模中是新颖的。该模型旨在使用最少数量的物质特异性输入参数，这些参数可从体外测定或计算机（in silico）方法中推导得出。研究对具有不同物理化学特性的假设物质进行了模型预测，并进行了初步的敏感性分析，以确定对气体/蒸汽和颗粒最重要的参数。这种新颖的PBK模型结合了所有这些方面，提供了系统和局部肺浓度的计算机预测，减少了风险评估中的不确定性，并支持药物开发。它作为一个宝贵的工具，可将标称环境空气剂量转化为肺内有效的局部剂量。

Study Highlights

• •
  当前知识现状： 现有的吸入摄取PBK模型通常特定于气体、蒸汽或颗粒，肺区域室化有限。大多数模型侧重于预测系统浓度，常常忽略局部肺动力学和诸如巨噬细胞介导颗粒溶解等机制。
• •
  本研究解决的问题： 如何建立一个统一的PBK模型来预测气体、蒸汽和颗粒的吸入摄取、滞留和系统分布，同时考虑肺分区化和多样的物理化学特性？
• •
  本研究新增知识： 本研究提出了一个全面的PBK模型，包含多个肺室以模拟摄取、滞留和清除机制，包括纵向扩散和新颖的巨噬细胞介导颗粒溶解。它整合了可通过新方法（NAM）获得的参数，能够跨多种情景进行系统和局部的预测。
• •
  对药物发现、开发和/或治疗的可能改变： 该模型增强了吸入风险评估，促进了靶向药物递送系统的设计，并通过提供详细的局部肺效应和系统暴露的计算机预测来支持转化研究。

1 Introduction

肺是气体、蒸汽和空气传播颗粒物的主要入口。因此，它是一个具有复杂解剖结构和生理学的器官。故而，吸入物质的标称剂量（即环境空气浓度）是评估不良反应或有益反应的不足度量。因此，了解肺内的实际或有效剂量对于毒理学家和药理学家至关重要。然而，直接的原位测量通常是不可行的。相反，当缺乏物质特异性数据时，化学危害评估会使用假设，例如化学物质在呼吸道完全吸收。生理药代动力学（PBK）建模可以改进这些默认假设，提供更准确的物质生物利用度预测。

PBK模型是模拟物质在生物体内分布的数学框架。这些模型将身体划分为代表不同组织的相互连接的室，并纳入ADME过程（吸收、分布、代谢、排泄）。所需的输入参数可分为生理学的（例如，组织体积、血流量）、化学特异性的（物理化学和生化特性）和暴露相关的。定量体外至体内外推（QIVIVE）PBK模型是“自下而上”的模型，使用从体外和计算机方法衍生的ADME数据，允许基于新方法（NAM）进行预测。NAM是根据3R原则开发的非动物科学技术和工具，例如体外测定和计算模型，用于在不依赖传统动物试验的情况下评估化学安全性。QIVIVE和NAM是下一代风险评估（NGRA）的组成部分，该评估使用人类相关、暴露引导和假设驱动的测试。典型的吸入体外测定测量肺屏障的表观渗透性。例如，吸入的体外测定使用肺泡或气管支气管细胞系在浸没或气液界面设置中测量肺渗透性。这些数据通过QIVIVE外推到体内环境。PBK模型也可通过改变基础生理学数据用于不同物种间的外推，或通过使用读取交叉（read-across）用经过验证的、结构或功能类似的物质填充数据缺口，以应用于目标物质。

第一个描述吸入摄取的模型描述了人肺和血液中的气体摄取。随后的努力纳入了诸如循环呼吸、黏液吸收以及空气-血液屏障中的渗透和代谢等机制。仍未解决的是沿气道的纵向扩散，它在深部肺中取代了对流成为主导机制。

虽然化学特异性模型对个别物质高度准确，但它们缺乏对其他化学品或药物配方的普遍适用性。这一局限性刺激了通用PBK模型的发展。蒸汽摄取的通用模型已经演变，早期的半经验模型展示了合理的预测能力。然而，其适用性仍然受到参数化数据化学空间的限制。最近的进展是美国EPA发布的httk（高通量毒代动力学）模型，该模型使用简化参数实现了广泛的化学筛选。

用多于一个均质肺泡区室来描述肺的方法早在更早之前就由Johanson引入。Johanson认为包含多个气道区室对于充分模拟亲水性物质的摄取是必要的，这些物质在导气道中容易被吸收。虽然不是PBK模型（因为它不完全基于生理学），ICRP（国际放射防护委员会）的半经验和修订版人体呼吸道模型（HRTM）将呼吸道分区化以预测颗粒摄取和清除。

更详细的模型，特别是那些为气雾化药物设计的模型，纳入了肺的子区室以解释其异质性，描述了不同的肺叶或用于气溶胶摄取的肺世代。这些细分改善了局部沉积和总摄取的估计，同时解决了肺的结构和功能复杂性。

当前的PBK模型优先预测血液和尿液浓度，常常忽略与极短或极长时间框架相关的机制。例如，肺泡巨噬细胞在颗粒清除超过数年的过程中起着关键作用，并可能因其酸性环境而影响颗粒溶解。类似地，刺激性气体可在吸入后几分钟内造成损伤。

需要一个统一的PBK模型来应对气体和气溶胶的这些差距。提出的模型引入了一个多室框架，用于预测气体、蒸汽以及液体和固体形式气溶胶的吸入摄取。关键改进包括促进深部肺混合的纵向扩散，以及肺泡巨噬细胞在颗粒溶解中的作用。参数研究突出了模型对物理化学特性的敏感性，证明了其在各种暴露情景下的适用性。这种通用方法代表了在理解吸入毒代和药代动力学方面的重要一步，并支持更全面的风险评估。

2 Methods

气体和蒸汽在吸入摄取方面的行为相同，在本出版物中将互换使用。

2.1 Model Structure

2.1.1 Physiology

该模型将肺描述为一个多室器官，根据Yeh和Schum的对称肺几何模型划分为25个肺世代（G1至G25），并归类为三个更广泛的区域（图1）。第1-16代代表导气道，从气管（G1）开始，延续到支气管和细支气管，结束于终末细支气管（G16）。其余的第17-25代负责呼吸气道。G24代表肺泡囊，G25代表所有汇总在一起的肺泡。

气道被视为中空圆柱体，具有同心的三层结构：用于气体摄取的气道腔、带有沉积颗粒和（溶解）物质区室的上皮衬液（ELF），以及肺组织。组织区室在同一区域的世代之间共享，代表上皮、上皮下组织、间质空间和内皮（未明确建模）。组织由支气管和肺循环灌注。肺循环将脱氧血液从静脉血池运输到呼吸气道，并将氧合血液运回动脉血池。支气管循环是体循环的一部分，从动脉血向导气道供应氧合血液，脱氧血液从那里排入静脉血。然而，由于肺内分流/吻合，大约67%来自支气管静脉的血液被排入动脉血。

肺连接到PBK模型的系统部分，该系统部分由11个渗透限制的组织区室组成：心脏、大脑、肌肉、皮肤、肾脏、胃肠道（GIT）、脾脏、肝脏、骨骼、脂肪，以及独立的动脉和静脉血区室（图S1）。系统部分采用的结构和方程以及基础生理学数据在附录S1中有更详细的描述。

2.1.2 Gas Modeling

肺区室通过各种相互作用相互连接。吸入的气体由于呼吸（对流）和扩散而沿着气道腔流动。扩散也控制着吸收到ELF以及随后穿过上皮和内皮分别进入组织和毛细血管血液。肺世代间的跨组织扩散没有明确建模，但通过三个汇总且充分混合（即时混合）的组织区室在肺区域内间接考虑到了。

ELF的厚度（包括上气道的厚黏液层和深部气道的薄含表面活性剂的液膜）随着气道世代的增加而按比例缩小。

2.1.3 Aerosol Modeling

颗粒和液滴沉积在肺表面。一旦沉积，液滴的处理与吸收的气体相同，而颗粒则浸没在ELF中，可以在其中溶解。缓慢溶解或生物惰性的颗粒通过上气道的纤毛清除或被肺区域的肺泡巨噬细胞吞噬。被吞噬的颗粒要么在巨噬细胞内溶解，由于凋亡释放回ELF，要么通过负载的巨噬细胞缓慢迁移到上呼吸道而被清除。通过纤毛 escalator 或巨噬细胞清除的颗粒随后被吞咽。不考虑经胃肠道的二次摄取。

2.1.4 Usage

总共，这里描述的肺包含81个区室。尽管其复杂，运行模型所需的额外参数数量相当少，当只考虑一种物质类别（气体/蒸汽、颗粒或液滴）时甚至更少。然而，计算可以用于它们的任何组合以及不同的暴露或给药方案。输入的设计与可从NAM获得的数据保持一致，从而实现完整的QIVIVE或自下而上的模型。物质特异性输入参数可大致分为生物和物理化学参数以及取决于暴露情景的应用特定参数。完整列表显示在表1中。请注意，通常不需要了解完整的参数集，例如，气溶胶不需要气体扩散系数；溶解速率常数仅适用于固体颗粒。

该模型在R (v4.2.2) 中实现，并利用R包deSolve (v1.34) 来数值求解常微分方程。模型基础机制和方程的详细描述在附录S2中给出。

2.2 Model Parametrization

肺外组织的生理学参数代表标准体型的成年男性（73公斤），根据参考数据。肺参数主要取自Yeh和Schum，基于对硅胶肺铸型（男性，60岁，81公斤）的发现。使用了静息者的呼吸参数，即典型的潮气量750毫升和呼吸频率12次/分钟。关于所用生理学数据的进一步信息可在附录S1中找到。关于化学特异性参数，不是模拟特定物质，而是使用了具有一系列不同物理化学特性的假设物质。其值的总结列于表S1中。

亨利定律常数描述了物质在其水溶液和空气之间的平衡浓度。亨利定律常数、水溶性和在空气及水中扩散系数的合理值范围从文献中确定（图S2）。对于亨利定律常数（以水为溶剂），从包含2848个无机物种、碳氢化合物和其他有机物质条目的汇编数据库中检索了25°C下的实验测量值。从包含分别有4770和2979个有机化合物（1-100个碳原子）条目的数据集中提取了实验测量和预测的在空气和水中的扩散系数。这些参数的上限定义为第三四分位数（Q₃）加上四分位距（IQR），下限分别定义为Q₁ - IQR。在空气和水中的扩散系数显示出相对狭窄的可能值范围（在一个数量级内），水中的系数大约比空气中的小四个数量级。因此，水扩散系数已固定为7.02·10^-6 cm²/s。

对于气体摄取的参数研究，探讨了模型对亨利定律常数以及在空气和水中的扩散系数的敏感性，因为这些参数直接关系到肺的新模型描述。气体或蒸汽的吸入吸收受多种因素影响，包括它们在衬液中的溶解度、溶解在流体中的物质的蒸气压（由亨利定律常数量化，代表气相和水相之间的平衡）以及它们在空气和水中的扩散特性（参见方程S14+S15）。考虑以下值范围：

• •
  亨利定律常数 (H_cp)：气相和水相之间的平衡。下限为7.30·10^-7 mol/Pa/m³，中值为1.60·10^-2 mol/Pa/m³，上限为5.92·10² mol/Pa/m³。
• •
  空气中的扩散系数 (D_air)：值范围从2.40·10^-2 cm²/s（下限）到1.05·10^-1 cm²/s（上限），中值为6.29·10^-2 cm²/s。
• •
  水中的扩散系数 (D_water)：范围从2.39·10^-6 cm²/s（下限）到1.15·10^-5 cm²/s（上限），中值为7.02·10^-6 cm²/s。

对于颗粒滞留研究，出于相同原因，改变了颗粒大小和溶解速率。所需的沉积分数从多路径颗粒剂量学（MPPD）模型（v3.04）获得。生物惰性颗粒相应地分布在肺世代中（图S4）。

虽然这些数据用于告知各自的参数研究，但对溶解度和细胞渗透性做出了假设，这些也可能对摄取产生影响，简要描述如下：

• •
  水中的溶解度极限被设置为一个极高的数值， effectively deactivating its influence on gas uptake.
• •
  为避免由于缓慢扩散到血液系统而在肺内积聚，选择了上皮细胞层非常高的表观渗透性P_{app, epi}为1.0·10^-3 cm/s。这样，细胞屏障对肺浓度的影响被降到最低。内皮细胞层的渗透性被任意设置为上皮的两倍，因为它比上皮层更具渗透性。

表1中列出的所有剩余模型输入对摄取的影响可忽略不计。为它们选择了任意值或设置为零以停用它们各自的过程。

3 Results

气体和雾化颗粒的吸入在两个研究中分别进行了评估。液滴没有被明确探讨，因为一旦沉积到衬液上，它们在动力学上类似于几乎瞬时溶解的颗粒或气体。颗粒以推注（bolus）形式给药，而蒸汽摄取是针对持续暴露建模的。

两项研究评估了物质特异性输入参数以及典型模型假设的影响；这些是：

• •
  气体/蒸汽吸收的参数研究（持续暴露）——研究亨利定律常数和空气中的扩散系数对不同吸收机制的影响，以预测肺和血液浓度。
• •
  颗粒滞留的参数研究（推注给药）——证明肺泡巨噬细胞如何由于长期清除或吞噬溶酶体辅助的溶解而影响深部肺中的颗粒滞留。

3.1 Parameter Study on Gas/Vapor Absorption

图2显示了在持续暴露于100 mg/m³假设气态物质30分钟期间，预测的气管（G1）和肺泡（G25）的肺腔浓度。亨利定律常数和扩散系数的中值代表了最常见的研究案例。由于循环呼吸，浓度随呼吸波动，但最终平衡到一个准稳态。吸入气体从气管到肺泡的通道通过逐次呼吸峰值浓度1-2秒的时间延迟是明显的。

由于循环呼吸，浓度逐次呼吸波动，但最终平衡成准稳态。吸入气体从气管到肺泡的通道通过逐次呼吸峰值浓度1-2秒的时间延迟是明显的。

气体浓度在吸入期间达到峰值，在呼出期间最低。请注意，在以下结果中，绘制的是平滑值而不是实际的波动值。

使用亨利定律常数和空气扩散系数的合理值来模拟假设气体在持续暴露于100 mg/m³下30分钟的气体吸收。图3显示了预测的肺腔和ELF浓度以及从腔到流体的传输速率随时间变化和所有肺世代的情况。比较低（7.30·10^-7 mol/Pa/m³）、中（1.60·10^-2 mol/Pa/m³）和高（5.92·10² mol/Pa/m³）亨利定律常数与恒定的中值扩散系数表明其对最终模型输出的主要影响。具有低亨利定律常数的物质在肺腔和ELF中迅速平衡，在ELF中的吸收最小，主要发生在G25。

中值产生更高的ELF浓度和增加的肺世代吸收。腔中的气体浓度低于环境暴露浓度，并且在吸收最高的地方最低。

高亨利定律常数导致较低的腔气体浓度，没有气体到达肺区域。ELF浓度在细支气管区域（G9-G16）达到峰值，并由于在血液灌注丰富的肺组织（G17-G18）中的高吸收而急剧下降，这导致通过组织进入血液的衬液快速引流。

在准稳态下的总吸收对于低、中和高亨利定律常数分别约为2.7·10^-3、22和45 mg/h。径向扩散导致吸收和解吸，解吸最初使吸收减少高达15%，并稳定在10%或在准稳态期间没有，取决于亨利定律常数（图4A）。

亨利定律常数强烈影响ELF和血液浓度，而扩散系数由于跨组织屏障的速率限制传输而对血液浓度影响最小（图4B）。扩散系数与高亨利定律常数结合显示出对ELF浓度的强烈影响。

3.2 Parameter Study on Particle Retention

为了评估清除过程对肺负荷的影响，即随时间沉积颗粒的总量，模拟了10 mg单分散、生物惰性颗粒（MMAD：2 μm）的推注吸入。10 mg中，有88%被MPPD模型预测会沉积在肺中。

图5（底部）描述了在快速清除阶段预测的总肺负荷占最初沉积颗粒的分数。每个世代的肺滞留显示在图S5中。大约22%的初始剂量在48小时内通过纤毛机制被清除。在深部肺中，几乎所有的颗粒在同一时期内被肺泡巨噬细胞捕获。之后，达到吞噬作用和凋亡之间的动态平衡，留下约2.7%的自由颗粒在肺表面。

图5（顶部）说明了缓慢清除阶段，对于不同颗粒大小，典型的半衰期为250天。在最初2天的快速清除之后（插图），颗粒通过退出气管的巨噬细胞被缓慢移除。快速和缓慢清除之间的转变取决于气管支气管和肺区域之间的颗粒沉积比率，受颗粒大小影响。较大的颗粒（例如，10 μm）代表了肺泡沉积的上限。

为了评估溶解影响，模型预测的溶解速率范围从1·10^-8 到 1·10² μg/h/cm²。图6显示了在上皮衬液或吞噬溶酶体液中溶解的颗粒的肺滞留。第一天之后，跨越大约两个数量级（0.1–10 μg/h/cm²）的溶解速率显著影响滞留。低于或高于此范围，任何溶解速率要么对肺滞留的影响可忽略不计，要么完全溶解所有颗粒。对于巨噬细胞介导的溶解，关键范围在一年内转移到较低的速率。24小时后的衬液溶解预测没有进行，因为此时颗粒几乎完全被吞噬，不再暴露于衬液。

4 Discussion

4.1 Model Structure

所提出的PBK模型提供了一个详细的框架来预测肺内的局部浓度，从而能够评估个体气道世代的浓度-时间曲线。

4.1.1 Key Mechanisms

与早期依赖活塞流假设并忽略扩散效应的模型不同，该模型包含了空气区室之间的纵向扩散。这种包含允许物质在潮气量和残气之间混合，确保即使在浅呼吸或屏气情况下也能更深地渗透到肺部。

从对流到扩散流的转变，由佩克莱特数捕获的现象，在该模型中发生在大约第18代（图S3），与静息个体的文献一致。扩散在远端气道逐渐主导对流，与近端气道相比，最小化了腔浓度的波动，近端气道受吸收进入衬液和气道世代间混合的影响（图2）。

对于气溶胶，该模型超越了通常只关注不溶性颗粒或快速溶解颗粒的典型焦点。它包含了巨噬细胞辅助的溶解，这是在风险评估中经常被忽视的过程。虽然体外溶解测试通常使用人工衬液，但它们无法复制吞噬溶酶体的酸性环境，这可以显著改变溶解动力学。这种能力对于理解长期颗粒滞留和深部肺中的生物累积或评估靶向巨噬细胞的药物递送系统特别相关。

该模型跟踪多个颗粒指标，即大小、质量、数量和表面积，提供了对毒理学和药理学机制的见解。这些指标可以为每个气道世代计算，并相对于局部表面积表达。然而，当前的实现只跟踪单一尺寸的颗粒，限制了其适用于涉及推注注射或均匀溶解速率的情景。集成处理颗粒尺寸分布的算法将扩展模型的范围，以涵盖连续吸入可变尺寸颗粒或不同区室的不同溶解速率。

4.1.2 Model Assumptions and Limitations

应注意当前模型实现中的几个假设和局限性：

• •
  所呈现的PBK模型仅包括下呼吸道（即肺）。未考虑上呼吸道以及因此通过喉、咽、鼻气道或口腔的黏膜吸收。
• •
  全肺模型无法在气道世代水平上进行验证。目前，关于肺摄取或滞留的实验体内数据仅适用于肺整体。
• •
  形态测量数据基于单个肺铸型，限制了其对不同人群的代表性。
• •
  仅模拟了跨上皮屏障的被动扩散，排除了膜转运蛋白和主动运输。
• •
  未包括由于化学反应或代谢降解在ELF或肺组织中的清除，尽管这些可以在未来的迭代中整合。
• •
  毛细血管血液和肺组织之间的扩散交换区域假设完全毛细血管招募。由于肺灌注和血压增加而发生完全招募，可能不能反映静息条件。
• •
  亨利定律常数根据定义仅对流体中的低摩尔分数有效。
• •
  溶解假设单一物种溶解度，排除涉及多种溶解产物的案例。在这些案例中，只能计算肺负荷（在溶解物种的沉降条件下）。
• •
  染色的肺淋巴结表明颗粒可以跨上皮屏障进入间质空间，可能移动到淋巴系统或血液。然而，其机制和速率仍不清楚，并且易位对总体颗粒归宿的影响最小。由于这些原因，未对易位进行建模。

4.2 Parameter Studies

该模型应用于假设的蒸汽和气溶胶情景，以研究影响吸入摄取和肺滞留的关键机制。

4.2.1 Vapor Uptake

蒸汽浓度-时间曲线遵循三个特征阶段：准稳态吸收、过渡平衡和稳态清除。在研究中观察到了前两个阶段（图2），亨利定律常数被确定为肺浓度的关键决定因素（图3）：

• •
  低亨利定律常数：由于衬液浓度低，吸收有限，大部分摄取局限于肺泡区域。这种行为与氧气（一种具有低亨利定律常数1.3·10^-5 mol/m³/Pa的典型气体）的众所周知的特性一致。
• •
  中值亨利定律常数：较高的衬液浓度使得跨细胞屏障的扩散更快，将摄取限制转变为受潮气量和呼吸频率限制。使用非常高的亨利定律常数时，这种转变变得更加明显。
• •
  高亨利定律常数：在过渡气道中的快速吸收阻止了大量渗透到肺区域，强调了径向扩散的作用。这在衬液中的平均浓度增加中也很明显，尽管血液浓度不受影响（图4B）。

洗涤进/洗涤出效应，即初始吸收随后部分解吸，对于具有中值和高亨利定律常数的物质是明显的（图4A）。假设气体和组织之间瞬时平衡的更简单模型不适用于此类物质，因为它们未能考虑上气道的解吸动力学。

4.2.2 Particle Retention and Clearance

48小时后的预测颗粒滞留（约2.7%）（图5）与临床观察（约3.5%）一致，但低估了总滞留，可能是由于忽略了胞吐作用作为释放机制。

通过纤毛和巨噬细胞介导去除的预测清除（图5）与经验数据一致，尽管颗粒特性如大小和表面电荷可能影响这些速率。例如，纳米尺寸的颗粒通过胞饮作用随机捕获，而不是化学趋化吸引，这影响了它们的清除效率。根据其大小和表面电荷，颗粒可能通过穿透移动凝胶层进入其下的固定溶胶层来避免纤毛清除。

模型结果表明，24小时后的肺负荷预测对0.01至70 μg/h/cm²之间的溶解速率最敏感（图6）。这些发现需要进一步验证。低溶解度或溶解物质从ELF的缓慢引流可能突然停止溶解。此外，该模型假设球形颗粒，排除了团聚或非球形形状的影响，即，损害纤维石棉的吞噬作用。此外，这里发现的限制随不同的终点而变化；例如，24小时后，缓慢的巨噬细胞清除影响最小。一年后，溶解速率高于0.01 μg/h/cm²的颗粒大部分被清除，其中四分之三溶解，其余被巨噬细胞移除（图6）。

4.3 Limitations of Parameter Studies

由于物质特异性变异，未进行OECD指南推荐的全面敏感性分析。分析假设物质可能由于吸入摄取的复杂性而歪曲个体参数的重要性，这受众多因素影响。涵盖所有变异超出了本出版物的范围。所呈现的结果仅在某种程度上可推广，并旨在作为基于特定物质特性预测结果的粗略指导。溶解度和扩散等因素在特定条件下可能变得限制性。改变潮气量或呼吸模式也可能显著影响结果。

5 Conclusion

所提出的生理药代动力学（PBK）模型提供了一个统一的框架来预测气体、蒸汽和气溶胶的吸入摄取。通过将肺划分为代表呼吸树25个气道世代的多个区室，该模型考虑了与吸入物质广泛物理化学特性相关的机制。总共，该模型包含81个区室，包括气道腔、颗粒和上皮衬液各25个，以及组织、血液和肺泡巨噬细胞的区室。

尽管结构详细，该模型需要相对较少的额外参数，特别是在专注于单一物质类别（例如，气体/蒸汽或颗粒）时。输入要求与可从NAM获得的数据保持一致，实现完整的QIVIVE或自下而上的应用。

参数研究证明了该模型的实用性。对于气体和蒸汽，亨利定律常数和空气扩散系数的变化阐明了它们对吸收机制的影响，预测了局部肺和系统浓度。对于颗粒，肺泡巨噬细胞在长期滞留和吞噬溶酶体辅助溶解中的作用强调了它们在深部肺颗粒清除中的重要性。这些研究突出了分区化肺结构的必要性，因为浓度在不同气道世代间差异显著。该模型提供了详细的预测，包括每个气道世代的气体摄取、颗粒滞留和上皮衬液浓度，以及系统浓度和肺外组织分布。

该模型涵盖了广泛的应用领域，包括不溶性和可溶性气体以及生物惰性和快速溶解颗粒，使其成为毒理学家和药理学家的宝贵工具。它支持前向剂量学以评估局部肺效应，例如来自化学品或靶向药物递送的效应。进一步的用例包括指导动物研究设计、评估累积暴露、执行反向剂量学以