依普利酮通过新型透明质酸-CD44/RHAMM通路改善肥胖雄性小鼠心肾功能的作用与机制研究

本研究发现，选择性盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮（eplerenone）可通过组织特异性机制改善高脂饮食（HFD）诱导的肥胖雄性小鼠心肾功能：在心脏中上调RHAMM和TGF-β并下调CD44表达；在肾脏中抑制透明质酸（HA）-CD44/RHAMM通路、TGF-β、IL-6及Akt/JNK磷酸化，为肥胖相关心肾并发症的治疗提供了新靶点。

　　

引言：肥胖相关心肾功能障碍的机制与干预策略

肥胖是慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病（CVD）的重要风险因素，其病理过程与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活密切相关。在肥胖状态下，RAAS活性上调，导致血管紧张素II（Ang II）和醛固酮水平升高，进而促进炎症、纤维化和内皮功能障碍。醛固酮通过盐皮质激素受体（MR）信号传导，参与心脏不良重塑和肾脏病理改变。依普利酮作为一种选择性MR拮抗剂，已被临床用于治疗高血压和心力衰竭，但其在肥胖相关心肾并发症中的长期效应及分子机制尚不明确。

材料与方法：动物模型与干预方案

研究采用雄性C57BL/6J小鼠，通过12周高脂饮食（HFD，60%热量来自脂肪）诱导肥胖模型。在HFD喂养12周后，小鼠随机分为 Vehicle 组和依普利酮治疗组（200 mg/kg/天，口服给药30天）。通过压力-容积（PV）环分析评估心脏功能，通过肾脏形态学和血清肌酐浓度评估肾功能。采用免疫组化、Western blotting和qRT-PCR等技术分析分子机制。

结果：HFD喂养对心肾功能的影响

HFD喂养16周导致小鼠体重显著增加，并伴随心功能受损：PV环显示舒张末期容积（Ved）、收缩末期压力（Pes）、舒张末期压力（Ped）和搏出功（SW）均显著升高，左心室松弛时间（Tau）延长，表明心脏舒张功能受损。肾脏方面，HFD喂养导致肾小球肥大、肾小管损伤（包括刷状缘丢失、细胞溶解和管状扩张），并伴随血浆醛固酮水平升高。

依普利酮对心脏功能的改善作用

30天依普利酮治疗显著降低肥胖小鼠的脂肪质量，但增加瘦体重。虽然对血糖耐受性和胰岛素耐受性无显著影响，但治疗组在口服葡萄糖耐受试验（OGTT）中表现出较低的胰岛素水平。PV环分析显示，依普利酮治疗显著降低搏出量（SV）、心输出量（CO）和搏出功（SW），同时提高射血分数（EF），表明心脏收缩功能改善。分子机制上，依普利酮治疗降低左心室CD44蛋白表达，增加RHAMM和TGF-β表达，但对Akt、Erk1/2、JNK和P38的磷酸化水平无显著影响。

依普利酮对肾脏功能的保护作用

依普利酮治疗显著改善肾脏形态学异常：肾小球面积和肾小管损伤评分降低，胶原沉积和α-SMA（平滑肌肌动蛋白）表达减少，透明质酸（HA）在皮质和髓质的沉积显著抑制。这些形态学改善伴随血清肌酐水平下降，表明肾功能恢复。机制上，依普利酮抑制肾脏中Akt和JNK的磷酸化，降低TGF-β、CD44和RHAMM的蛋白表达，并减少肾脏IL-6浓度。

讨论：组织特异性机制与治疗意义

本研究首次揭示依普利酮通过组织特异性机制改善肥胖相关心肾功能障碍：在心脏中，通过下调CD44、上调RHAMM和TGF-β表达改善心肌重塑；在肾脏中，通过抑制HA-CD44/RHAMM通路、TGF-β表达、IL-6产生及Akt/JNK信号活化，减轻炎症和纤维化。这些发现为MR拮抗剂在肥胖相关心肾并发症中的应用提供了新的分子基础，尤其强调了HA-CD44/RHAMM通路作为潜在治疗靶点的重要性。

结论与展望

依普利酮治疗通过新型机制改善肥胖雄性小鼠的心肾功能，其作用涉及对HA-CD44/RHAMM通路、TGF-β和IL-6的组织特异性调控。这些结果不仅深化了对MR拮抗剂作用机制的理解，也为未来开发针对肥胖相关心肾并发症的靶向治疗策略提供了实验依据。