全身麻醉对胆道闭锁患儿肝脾硬度预测高风险静脉曲张的影响：一项前瞻性诊断准确性研究

本刊推荐：本研究前瞻性评估了全身麻醉下与清醒状态下肝硬度（LS）及脾硬度（SS）测量对胆道闭锁（BA）患儿高风险静脉曲张（HRVs）的预测价值。研究发现，麻醉下LS与清醒LS高度相关（ρ=0.894），且诊断性能更优（AUC=0.814）；而麻醉下SS则因受麻醉药物及机械通气影响，与清醒SS相关性弱（ρ=0.468），预测准确性下降（AUC=0.698）。提示LS测量在麻醉条件下仍可靠，但SS测量需谨慎解读。

　　

引言

胆道闭锁（Biliary Atresia, BA）是一种发生于新生儿期或婴儿早期的胆管疾病，导致胆汁排泄障碍。尽管病因未明，Kasai肝门肠吻合术（Kasai Portoenterostomy, KP）是目前的主要治疗方法。约半数患者在KP时已出现肝桥接纤维化和门静脉压力升高。即使手术成功恢复胆汁流动，约70%的病例肝纤维化仍会进展。在晚期肝纤维化患者中，门静脉高压常作为BA的并发症出现，这是由于肝内血管阻力增加所致。

门静脉高压的主要风险是食管胃静脉曲张（Esophagogastric Varices, EGVs）的发展，约四分之一至二分之一的BA患儿会发生出血事件。发生静脉曲张出血的患者预后较差。因此，早期识别高风险静脉曲张（High-Risk Varices, HRVs）对预防急性出血至关重要。

虽然食管胃十二指肠镜检查（Esophagogastroduodenoscopy, EGD）是检测EGVs的金标准，但其在儿童中的使用不良事件风险高于成人。这强调了对无创工具的需求，以评估门静脉高压并检测BA儿童和青少年的EGVs。

据报道，肝硬度（Liver Stiffness, LS）和脾硬度（Spleen Stiffness, SS）测量是无创的，可用于预测BA患者KP后的自体肝生存。我们先前已证明，使用二维剪切波弹性成像（Two-Dimensional Shear Wave Elastography, 2D-SWE）测量的LS和SS对检测HRVs有用。然而，在幼儿中，实现稳定的测量条件通常具有挑战性，因为他们可能无法遵循暂时屏气的指令或在检查过程中哭闹。

我们假设，在全身麻醉下进行受控呼吸管理——当可以短暂暂停通气时——进行LS和SS测量可以克服这些挑战。迄今为止，尚无研究探讨全身麻醉对LS和SS测量值的影响。因此，我们的目的是评估BA儿童和青少年在清醒状态与麻醉状态下获得的LS和SS测量值之间的差异，并评估全身麻醉下的2D-SWE测量是否比清醒状态提供更好的预测准确性。

方法

参与者

这项前瞻性横断面研究纳入了BA患者，这些患者在KP后维持自体肝生存，并在2018年7月至2025年2月期间访问名古屋大学医院进行常规检查。年龄上限为15岁。该研究是一项前瞻性观察性研究的二次分析，其主要终点是LS和SS测量与自体肝生存的关系，而次要终点是这些测量与EGVs风险之间的关联。如果患者的监护人为EGD筛查提供了同意，则纳入患者。关于2D-SWE测量预测HRVs，根据我们之前的报告，我们设定AUC为0.8，并假设高风险静脉曲张的患病率为45%。使用显著性水平0.05和效能80%，计算所需样本量为40例。由于这是一项横断面研究，退出率估计最小（三例），因此最终所需样本量为43例。

数据收集

使用EGD时的人口统计学、实验室数据、影像结果和临床特征。脾脏直径定义为B型超声上的最大直径。所有连续数据以中位数和四分位距（Interquartile Ranges, IQRs）表示。

一名训练有素的医师（SY）使用Aplio i900系统和i8CX1 transducer probe（Canon Medical Systems, Tokyo, Japan）进行所有2D-SWE评估。为减少观察者偏倚，清醒状态下的LS和SS测量（定义为awake-LS和awake-SS）在EGD前1个月内进行，且不参考患者的临床信息。评估期间，患者仰卧位，手臂抬高以优化肋间 access。每个器官测量五次，记录中位数作为代表。测量方案的细节已在别处描述。LS和SS以剪切波速度（m/s）量化。

全身麻醉下的测量在EGD前立即进行。全身麻醉用静脉注射硫喷妥钠诱导，并用吸入七氟醚维持，同时使用罗库溴铵作为肌肉松弛剂。气管插管后，确认呼吸和循环参数稳定，短暂停止通气；暂停五秒后，在连续刚度测量模式下获得LS和SS测量（定义为anesthesia-LS和anesthesia-SS）。为确保患者安全， apnea持续时间最小化，并在2D-SWE测量完成后立即恢复机械通气。

内镜评估

所有EGD程序由至少两名经验丰富的专家在全身麻醉下测量LS和SS后进行，每位专家在胃肠内镜方面有超过10年的实践经验。他们就内镜发现达成共识，包括食管静脉曲张的分级和红色征的存在，以及胃静脉曲张的识别。食管静脉曲张的分级描述如下：I级，充气后变平的静脉曲张；II级，未变平但被健康黏膜分隔的静脉曲张；III级，充气后未变平且融合的静脉曲张。III级食管静脉曲张、带有红色征的II级食管静脉曲张和/或 cardia胃静脉曲张，以及带有 cardia胃静脉曲张的I级食管静脉曲张被定义为HRVs。

统计分析

连续变量使用Mann–Whitney U检验比较，分类变量使用Fisher精确检验比较。还进行了单变量 logistic回归分析，结果以 odds ratios（ORs）和相应的95%置信区间（Confidence Intervals, CIs）呈现。对于分类变量，女性性别用作参考类别。对于连续变量，ORs估计每单位增加。对于统计显著的连续参数，绘制了 receiver-operating characteristic（ROC）曲线，并计算了每个参数的 area under the ROC curve（AUC）及95%置信区间（CIs）。最佳截断值定义为ROC曲线上最靠近左上角的点。还计算了阳性预测值（Positive Predictive Value, PPV）和阴性预测值（Negative Predictive Value, NPV）。使用DeLong检验比较AUCs。为评估两个连续变量之间的关联，我们使用了Spearman等级相关系数。我们进行了敏感性分析，以识别不仅HRVs而且任何大小的EGVs的预测因子。所有统计分析使用R（The R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria）进行，使用双侧显著性水平p < 0.05。

结果

分析中包含的患者特征

图1显示了本研究中包含患者的流程图。在74例连续 enrolled患者中，21例因缺少全身麻醉下的SWE测量而被排除，10例因有静脉曲张内镜注射硬化治疗史而被排除，留下43例BA患者进行分析。本研究中包含的一些患者也包含在我们之前的研究中。表1总结了研究中43例患者的背景特征。大多数病例（39例，90.7%）具有保留的肝功能，分类为Child–Pugh A。未包括肝功能差（Child–Pugh C）的患者。女孩占研究人口的65.1%（28例）。中位年龄为4岁（IQR：1-8），KP时的中位年龄为57天（IQR：40-72）。包括重复，食管和胃静脉曲张分别在29例（67.4%）和11例（25.6%）中检测到。HRVs在19例（44.2%）中发现。无缺失数据。无全身麻醉相关并发症发生。

清醒和麻醉状态下LS和SS测量在预测HRVs中的有用性

表2呈现了与HRVs存在相关的因素的单变量分析。Child–Pugh B患者的比例在HRVs组显著高于非HRVs组（21.1% vs. 0.0%, p=0.031）。此外，HRVs组的血清白蛋白（3.8 g/dL vs. 4.3 g/dL, p=0.002）、血小板计数（124 × 10⁹/L vs. 209 × 10⁹/L, p=0.002）和凝血酶原时间（95% vs. 105%, p=0.042）显著低于非HRVs组。Awake-LS（2.23 m/s vs. 1.71 m/s, p=0.002）和awake-SS（4.40 m/s vs. 3.45 m/s, p=0.001）在HRVs组显著高于非HRVs组。类似地，anesthesia-LS（2.56 m/s vs. 1.73 m/s, p < 0.001）和anesthesia-SS（4.13 m/s vs. 3.62 m/s, p=0.027）在HRVs组显著更高。在单变量 logistic回归分析中，低血清白蛋白（OR: 0.0624, 95% CI: 0.00992–0.392, p=0.0031）、低血小板计数（OR: 0.984, 95% CI: 0.973–0.996, p=0.0077）、较高的awake-LS（OR: 4.72, 95% CI: 1.33–16.7, p=0.016）、较高的awake-SS（OR: 6.10, 95% CI: 1.89–19.7, p=0.0024）、较高的anesthesia-LS（OR: 11.0, 95% CI: 2.38–50.6, p=0.0021）和较高的anesthesia-SS（OR: 2.88, 95% CI: 1.02–8.14, p=0.046）与HRVs风险增加显著相关。内镜检查时的年龄、KP时机、血清总胆红素和脾脏直径不是与HRVs存在相关的因素。

HRVs预测因子的ROC分析（表3） yield以下结果。Awake-LS的AUC为0.784（95% CI: 0.637–0.931），截断值为1.96 m/s，敏感性78.9%，特异性75.0%，PPV 71.3%，NPV 81.8%。Awake-SS的AUC为0.794（95% CI: 0.646–0.941），截断值为4.09 m/s，敏感性68.4%，特异性91.7%，PPV 86.7%，NPV 78.6%。Anesthesia-LS的AUC为0.814（95% CI: 0.680–0.947），截断值为2.27 m/s，敏感性78.9%，特异性79.2%，PPV 75.0%，NPV 82.6%。Anesthesia-SS的AUC为0.698（95% CI: 0.536–0.861），截断值为3.94 m/s，敏感性73.7%，特异性66.7%，PPV 63.6%，NPV 76.3%。

值得注意的是，anesthesia-LS对BA患者HRVs的预测准确性最高。然而，比较anesthesia-LS和凝血酶原时间（具有最高和最低AUC值）的DeLong检验显示无显著差异（p=0.218）。Awake-LS和anesthesia-LS的AUCs之间无统计显著差异（p=0.434），同样，awake-SS和anesthesia-SS的AUCs之间也无统计显著差异（p=0.3）。

敏感性分析：无EGVs组与任何大小EGVs组之间的比较

接下来，作为敏感性分析，我们在无EGVs组和任何大小EGVs组之间进行了单变量分析，结果如表4所示。Awake-LS、awake-SS、anesthesia-LS和anesthesia-SS在任何大小EGVs组均显著更高。血清白蛋白和血小板计数在任何大小EGVs组显著更低。在单变量 logistic回归分析中，较高的awake-SS（OR: 3.55, 95% CI: 1.27–9.91, p=0.015）、较高的anesthesia-LS（OR: 6.54, 95% CI: 1.34–32.0, p=0.02）和较高的anesthesia-SS（OR: 3.66, 95% CI: 1.17–11.5, p=0.026）是任何大小EGVs存在的显著风险因素。这些发现与识别预测HRVs的无创参数的分析结果一致。

清醒和麻醉状态下LS和SS的相关性

如上所述，anesthesia-LS对HRVs的预测准确性与awake-LS相当。而awake-SS在无创获得的参数中表现出最佳的预测准确性，anesthesia-SS对预测HRVs的准确性较低。因此，分别计算了LS和SS在清醒和麻醉状态之间的相关系数。Awake-LS和anesthesia-LS之间观察到强正相关（Spearman等级相关系数=0.894, p < 0.001），而awake-SS和anesthesia-SS之间的正相关相当弱（Spearman等级相关系数=0.468, p=0.0015）（图2）。

清醒和麻醉状态下SS测量差异的分析

表5比较了患者特征，基于awake-SS是高于还是低于anesthesia-SS。在19例（44.2%）中，awake-SS超过anesthesia-SS。在awake-SS > anesthesia-SS组，有脾脏直径更大的趋势（113 vs. 97 mm, p=0.08），尽管差异未达到统计显著性。基于临床惯例，应用100 mm的脾脏直径阈值进行分层，并按脾脏直径进行的亚组分析（图3）显示，在脾脏直径 < 100 mm的患者中，awake-SS和anesthesia-SS之间的相关性中等（Spearman系数=0.663, p=0.001），而在脾脏直径 ≥ 100 mm的患者中，未观察到显著相关性（系数=0.204, p=0.37）。此外，未发现脾脏直径与awake-SS（Spearman系数=0.252, p=0.103）或脾脏直径与anesthesia-SS（Spearman系数=0.0175, p=0.912）之间存在相关性（图4）。

讨论

我们的研究表明，全身麻醉下的2D-SWE测量略微提高了LS预测HRVs的准确性，但麻醉下的SS与清醒状态测量相比显示出更大的变异性和更低的预测准确性。具体而言，anesthesia-LS对HRVs预测的AUC最高，而awake-SS是清醒参数中最强的预测因子。重要的是，SS值在清醒和麻醉状态之间经常显著不同，且anesthesia-SS对预测HRVs的准确性低于awake-SS。这些发现表明，虽然LS在全身麻醉下仍然可靠，但SS测量更受麻醉状态影响，在全身麻醉下获得时可能对EGVs的风险分层 less useful。

LS和SS是BA儿童中有用的无创生物标志物，SS通常表现出比LS更好的EGVs预测准确性。SS的优越性在生理上是合理的。虽然LS主要反映肝纤维化程度，但它可能因活动性炎症而 transiently升高，并可能受与纤维化无关的因素影响。相反，SS由于门静脉高压引起的脾充血和纤维化而增加，使其成为门静脉压力的更直接指标。此外，在BA中，不仅肝纤维化，而且 obliterative portal venopathy contribute to elevated portal pressure。与这些病理生理学见解一致，一项荟萃分析显示，SS是比LS更准确的EGVs预测因子。

儿童的超声检查 present challenges，因为他们 often have difficulty with cooperating with breath-holding and may cry during the examination，尤其是年幼儿童。基于此考虑，我们假设在全身麻醉下测量LS和SS，当患者的呼吸暂时停止时，将允许更稳定的条件并产生更准确的测量。然而，本研究的结果未能支持这一假设。虽然LS测量在全身麻醉下保持一致，但SS值在麻醉下经常显著波动，且与清醒状态下获得的值缺乏一致性。事实上，在44%的病例中，清醒状态下测量的SS值高于麻醉下，相反的情况也在相当比例中观察到。SS变异的这种不一致性可能解释了为什么其在全身麻醉下的预测准确性较低。

对此变异性的一个合理解释是麻醉剂的血液动力学效应。吸入麻醉剂如七氟醚已知会引起全身血管扩张，并在包括健康受试者的动物研究中显示会减少门静脉血流。如果类似的生理变化发生在BA患者中，门静脉血流的减少可能会缓解脾充血，导致SS下降。事实上，在本研究中，许多病例在麻醉下表现出SS下降，与这一 proposed机制一致。

然而，麻醉的影响并不 uniform；事实上，超过一半的患者在麻醉下显示出比清醒状态更高的SS值。这一发现表明，患有BA和门静脉高压的儿童可能表现出与没有此类疾病的健康个体不同的血液动力学反应。在我们的补充分析中，脾脏较大（≥ 100 mm）的患者显示清醒和麻醉SS值之间无相关性。相反，脾脏较小的患者在两种状态之间显示出中等相关性。这些发现表明，脾脏大小可能影响SS测量对全身麻醉的反应性。

很难清楚解释为什么anesthesia-SS和awake-SS之间的差异随着脾脏直径增大而增加。在健康人群中的研究报告称，较大的脾脏大小与较高的SS值相关。因此，在脾脏较大的患者中，更大的血液 pooling may occur，使他们更容易受到全身麻醉和正压通气引起的血液动力学变化的影响。此外，在脾肿大病例中，据报道SS值不受测量部位差异的 substantially affected。在我们的研究中，我们注意尽可能在清醒和麻醉状态下在同一位置测量LS和SS；尽管如此，在脾脏较大的患者中，较大的目标区域可能增加了测量部位轻微移动的可能性。一项动物实验表明，吸入麻醉剂可引起脾脏大小轻微增加。然而，迄今为止，很少有研究直接评估吸入麻醉剂对门静脉压力或脾血液动力学的影响，并且麻醉在患有门静脉高压的儿童中引起的循环改变仍然知之甚少。

此外，不应 overlook正压通气的影响。正压通气增加胸内压，这减少了静脉回流，阻碍了腹部器官（包括脾脏和肝脏）的血液流出，并导致这些器官的充血。尽管测量在通气短暂暂停期间进行，但基线血液动力学可能已被先前使用的正压通气改变，可能影响SS值。因此，awake-SS和anesthesia-SS之间的差异可能是麻醉剂、机械通气和患者自身门静脉循环的复合影响的结果。

相反，LS在清醒和麻醉状态之间表现出非常强的相关性（Spearman相关系数=0.89），表明麻醉的影响最小。这种稳健性可能由两个因素解释。首先，LS主要反映慢性肝纤维化，相对稳定，较少受急性血液动力学变化影响。其次，尽管正压通气和麻醉剂可以改变门静脉血流，但肝脏的双重血液供应允许补偿性肝动脉灌注，从而维持整体肝血流。因此，LS测量在全身麻醉下保持一致，甚至显示出比awake-LS略高的预测准确性，可能是由于消除了运动伪影和在短暂 apnea期间更好地控制了呼吸运动。

基于这些考虑，在进行2D-SWE时，全身麻醉的使用可能不是必需的，并且在患者运动难以控制的情况下，使用短效静脉麻醉剂如硫喷妥钠的镇静可能作为 practical替代方案。硫喷妥钠相对安全，并且对腹部血液动力学的影响最小。未来的研究应调查在静脉镇静下获得的LS和SS测量是否比在清醒或全身麻醉状态下提供更好的HRVs预测准确性。

本研究有几个局限性。首先，它是在一个中心进行的小样本量研究。尽管我们先前报道了LS和SS在儿科患者中显示出高的观察者内再现性和测量一致性，但需要更大的、多中心数据集进一步验证以确认我们发现的稳健性。其次，选择偏倚可能影响了结果。因为这项研究涉及全身麻醉下的2D-SWE测量，所以可能有更高比例的患者被其主治医生确定为EGVs高风险并需要EGD。第三，我们没有使用超声测量腹部血管的血流速度或体积，这值得未来的数据收集和分析。

总之，在清醒状态下测量的LS和SS仍然是有用的无创工具，用于评估胆道闭锁儿童的HRVs，其中SS作为门静脉压力的反映特别可靠。相反，由于在全身麻醉下获得的SS测量更容易受到血液动力学改变的影响，它们表现出更大的变异性和降低的预测准确性——尤其是在脾脏较大的患者中——因此在临床决策中应谨慎解读。未来，使用短效镇静剂建立稳定的测量条件可能会进一步增强LS和SS作为该患者群体中无创生物标志物的临床实用性。