血压介导内脏-皮下脂肪比与2型糖尿病患者动脉僵硬度的关联：机制与临床意义

本研究发现，在2型糖尿病（T2DM）患者中，内脏-皮下脂肪比（V/S ratio）与臂踝脉搏波传导速度（baPWV）显著正相关，且收缩压（SBP）和舒张压（DBP）分别介导了41.8%和33.2%的效应。该研究揭示了血压在脂肪分布与动脉僵硬度关联中的关键中介作用，为T2DM心血管风险管理提供了新视角。

　　

摘要

背景

新兴证据表明内脏肥胖与动脉僵硬度存在关联。然而，在糖尿病患者中，内脏-皮下脂肪比（V/S ratio）升高与臂踝脉搏波传导速度（baPWV）之间的关联路径，尤其是血压的中介作用，仍不明确。本研究旨在评估收缩压（SBP）和舒张压（DBP）在2型糖尿病（T2DM）患者V/S ratio与动脉僵硬度关系中的中介效应。

方法

这项横断面研究于2022年至2024年间纳入了1086名T2DM成人患者。使用双生物电阻抗分析仪评估内脏脂肪面积（VFA）和皮下脂肪面积（SFA），并计算V/S ratio（VFA/SFA）。通过baPWV评估动脉僵硬度。使用多变量回归分析V/S ratio、血压与baPWV之间的关联，并进一步探讨血压的中介作用。

结果

调整混杂因素后，V/S ratio每增加一个单位，baPWV显著增加131.81 cm/s（95% CI: 25.67–237.96）。V/S ratio与SBP（β = 7.76, 95% CI: 1.10–14.42）和DBP（β = 3.93, 95% CI: 0.31–7.56）呈正相关。中介分析显示，SBP和DBP分别介导了V/S ratio对baPWV影响的41.8%和33.2%。

结论

在T2DM患者中，V/S ratio升高与动脉僵硬度增加显著相关，且这种关联可能部分由SBP或DBP介导。

1. 引言

心血管疾病（CVD）是2型糖尿病（T2DM）患者发病和死亡的主要原因，尤其在低收入和中等收入国家。T2DM患者的CVD风险是普通人群的两倍以上，凸显了早期检测血管异常的紧迫性。动脉僵硬度是未来心血管事件和全因死亡率的重要独立预测因子。臂踝脉搏波传导速度（baPWV）是一种常用的无创动脉僵硬度测量方法，与糖尿病患者不良心血管结局密切相关。

肥胖是T2DM和CVD的明确风险因素，与动脉硬化存在复杂关系。先前研究发现体重指数（BMI）和腰围（WC）与动脉僵硬度存在正相关、负相关或无相关。尽管BMI等一般肥胖指标与动脉功能障碍相关，但越来越多的证据表明，脂肪分布而非总脂肪量在血管病理中起关键作用。内脏-皮下脂肪比（V/S ratio）作为一种相对体脂组成指标，最近被提出作为比传统肥胖指标更好的心脏代谢风险标志物。值得注意的是，亚洲人群（包括T2DM患者）即使在较低BMI水平也常表现出内脏肥胖升高，凸显了在该人群中评估V/S ratio的临床意义。然而，很少有研究探讨T2DM患者V/S ratio与动脉僵硬度的关系，且使用传统肥胖测量的研究结果存在矛盾。

内脏肥胖是高血压的公认风险因素，占原发性高血压的65%–78%。血压升高是动脉僵硬的主要促进因素。然而，血压是否影响肥胖与动脉僵硬度的关系仍不清楚。因此，本研究旨在确定T2DM患者V/S ratio与baPWV的关联，并评估收缩压和舒张压（SBP/DBP）在这一关系中的中介作用。

2. 方法

2.1. 研究设计与患者

本研究连续纳入2020年3月至2024年12月期间在上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院内分泌科住院的1086名T2DM患者。纳入同时进行baPWV、内脏脂肪面积（VFA）和皮下脂肪面积（SFA）测量的患者进行横断面研究。T2DM诊断依据2020年美国糖尿病协会（ADA）标准。排除标准包括：非T2DM糖尿病（n = 16）、恶性肿瘤（n = 49）、VFA或SFA数据缺失（n = 21）、baPWV数据缺失（n = 24）或踝臂指数低（任一侧<0.9；n = 57）。对于协变量，每个变量的缺失数据比例小于5%，因此缺失协变量数据的病例也从相应分析中排除。

研究方案根据《赫尔辛基宣言》获得上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院伦理委员会批准，所有患者均签署书面知情同意书。

2.2. 临床与生化分析

所有患者接受训练有素的研究人员进行的结构化访谈，包括性别、年龄、糖尿病病程、吸烟状况（从不、既往或当前）、饮酒（从不或当前）和病史。BMI计算为体重（千克）/身高（平方米）。休息5分钟后使用电子血压计测量SBP和DBP。患者空腹至少8小时后采集血样，使用标准方法测量空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸（UA）和肾功能。

2.3. VFA和SFA测量

使用欧姆龙健康医疗株式会社（京都，日本）的DUALSCAN HDS-2000生物电阻抗分析（BIA）评估VFA和SFA。空腹患者取仰卧位进行检查，在脐水平测量腹部横截面积。将电极夹和电极置于暴露的手、脚和腹部后，在患者平静呼气后屏气时测量腹部VFA和SFA。V/S ratio通过VFA除以SFA计算。

2.4. baPWV测量

使用全自动动脉粥样硬化检测装置（BP-203RPE III，型号PWV/ABI，欧姆龙健康医疗株式会社，京都，日本）测量baPWV。患者测量前至少休息5分钟，取仰卧位。将臂部和踝部袖带分别置于肘横纹上方2–3 cm和内踝上方1–2 cm处。设备自动计算臂踝距离并测量臂部和胫部波形初始上升时间差，通过距离除以时间差计算baPWV。分析使用左右baPWV测量值的平均值。

2.5. 统计分析

根据V/S ratio三分位数描述患者特征。正态分布的连续变量以均值±标准差表示，非正态分布变量以中位数（四分位距）报告，分类变量以频数（百分比）表示。使用单因素ANOVA或Kruskal-Wallis检验比较三组间连续变量，分类变量使用卡方检验。报告的p值反映比较所有三组的全局检验结果，未进行两两事后比较。

将V/S ratio作为连续变量和分为三分位数进行评估，最低三分位数组作为参照组。使用单变量和多变量线性回归模型评估V/S ratio与baPWV的关联，报告回归系数估计值和95%置信区间（CI）。粗模型未调整；模型I调整年龄和性别；模型II额外调整糖尿病病程、BMI、HbA1c、LDL-C、TG、估计肾小球滤过率（eGFR）、UA、吸烟状况和饮酒。这些可能的混杂因素基于临床意义、现有科学文献或效应估计值变化超过10%而选择。使用方差膨胀因子（VIF）方法评估多重共线性，VIF≥5表示存在多重共线性。

进行中介分析以评估暴露变量（V/S ratio）对结果变量（baPWV）的影响是否由中介变量（SBP或DBP）介导，调整年龄、性别、糖尿病病程、BMI、HbA1c、LDL-C、TG、eGFR、UA、吸烟状况和饮酒。使用Bootstrap法进行1000次重采样以估计总效应、直接效应和间接效应，并计算中介比例（PM）。如果β系数的95% CI不包含零，则认为中介效应具有统计学意义。鉴于本研究的横断面设计，从中介分析推断的因果关系应谨慎解释。

进行了几项敏感性分析以检验结果的稳健性：首先排除V/S ratio值超出均值±3SD范围的患者并重新估计主要回归模型；其次进行性别分层分析；第三计算平均动脉压（MAP）并纳入回归和中介模型评估SBP和DBP的联合效应；第四应用广义加性模型（GAMs）和平滑曲线拟合评估V/S ratio与baPWV的潜在线性关联；第五计算E值评估未测量混杂因素对本观察性研究结论的潜在影响。

所有分析使用SPSS（25.0版）、EmpowerStats和R统计包（4.2.0版）进行，中介分析使用R的mediation包进行。统计学显著性定义为双尾p值<0.05。

3. 结果

3.1. 患者特征

共1086名患者纳入研究。V/S ratio水平呈近似正态分布（图S1）。按V/S ratio三分位数分组的基线特征见表1。年龄从三分位数1到3逐渐增加（p = 0.003）。与最低V/S ratio三分位数组相比，V/S ratio水平升高的患者男性、高血压、当前吸烟和饮酒比例增加（均p < 0.01）。最高三分位数组eGFR较低，血清UA水平较高（p < 0.01），TG中位数水平较高，HDL-C较低（p < 0.001）。baPWV从三分位数1的1665.34 ± 330.26 cm/s逐渐增加到三分位数3的1737.88 ± 342.14 cm/s（p = 0.013）。不同V/S ratio三分位数组间的BMI、SBP、DBP、FBG、HbA1c、TC、LDL-C、TG和冠心病发病率无显著差异（均p > 0.05）。

3.2. baPWV与自变量的单变量线性回归

单变量线性回归显示，年龄、性别、BMI、V/S ratio、SBP、DBP、糖尿病病程、FBG、HbA1c、eGFR、血脂异常、高血压、冠心病和吸烟状况与baPWV相关。baPWV与UA、HDL-C和饮酒无显著关联（表S2）。

3.3. V/S ratio、血压与baPWV关联的多变量回归分析

在多变量回归模型中（表2），调整潜在混杂因素后，V/S ratio在所有三个模型中均与baPWV显著相关。调整年龄、性别、糖尿病病程、BMI、HbA1c、LDL-C、TG、eGFR、UA、吸烟状况和饮酒后，V/S ratio每增加一个单位，baPWV升高131.81 cm/s（95% CI: 25.67–237.96, p = 0.015）。将V/S ratio分为三分位数后，其与baPWV的显著相关性仍然明显，趋势检验结果显著（p < 0.05）。

SBP和DBP在所有模型中均与baPWV呈现稳健的独立关联（表2）。在模型II中控制潜在混杂变量后，SBP每升高1 mmHg，baPWV升高7.18 cm/s（95% CI: 6.31–8.05, p < 0.0001）；DBP每升高1 mmHg，baPWV升高11.28 cm/s（95% CI: 9.63–12.93, p < 0.0001）。

此外，V/S ratio在所有三个模型中均与SBP和DBP呈现显著正相关（表3）。即使在模型II中控制所有协变量后，V/S ratio每增加一个单位，SBP升高7.76 mmHg（95% CI: 1.10–14.42, p = 0.023），DBP升高3.93 mmHg（95% CI: 0.31–7.56, p = 0.034）。

3.4. 中介分析

如表4、表5和图1所示，所有三个模型中均观察到显著间接效应（均p < 0.05），表明SBP和DBP部分介导了V/S ratio与baPWV的关联。在模型II中调整所有混杂因素后，SBP的中介效应占V/S ratio与baPWV关联的41.8%，DBP中介33.2%的效应（均p < 0.05）。

3.5. 敏感性分析

为评估结果的稳健性，进行了多项敏感性分析。首先排除V/S ratio值超出均值±3SD范围的参与者后，V/S ratio与baPWV的关联仍然稳健（表S3），表明主要结果不受极端值影响。其次按性别进行的亚组分析显示，男性中关联显著，女性中关联阳性但不显著；但性别交互作用不显著（p for interaction = 0.637），表明该关系在性别间一致（表S4）。第三为评估SBP和DBP的联合效应，检验了MAP在V/S ratio与baPWV关联中的中介作用，结果保持一致，MAP中介了44.2%的关联（表S5–S7）。此外调整潜在混杂因素后，观察到V/S ratio与baPWV的线性关系，支持使用线性回归模型（图S2）。最后进行的E值分析得出值为2.89，表明观察到的关联对潜在未测量混杂因素稳健。

4. 讨论

本研究结果表明，在中国T2DM患者中，V/S ratio、血压和baPWV之间存在显著关联，这些关联在调整混杂因素后仍然显著。中介分析揭示了SBP和DBP在连接V/S ratio与baPWV中的重要作用。

大量证据支持肥胖指标与动脉僵硬度的关联，但研究间的不一致可能部分归因于肥胖评估方法的差异。BMI虽是广泛使用的临床肥胖指标，但无法区分瘦体重与脂肪组织或捕捉脂肪分布模式。新兴研究强调内脏肥胖指标在预测动脉僵硬度方面优于BMI。Xu等人调查了8839名正常体重中国T2DM成人，发现VFA升高独立预测动脉硬化，凸显了内脏肥胖即使在非肥胖人群中的关键作用。另一项对3758名成人的研究显示，较高的VFA（而非BMI或WC）与baPWV增加显著相关，即使在调整潜在混杂因素后。对中年成人的研究进一步证实，baPWV与腹部肥胖指标（如腰臀比和内脏脂肪）的关联强于一般肥胖指标（如BMI、体脂百分比和SFA）。这些发现一致表明，中心性肥胖（尤其是内脏脂肪积累）是比总体肥胖更强的动脉僵硬度决定因素，凸显了将脂肪分布指标纳入心血管风险评估的重要性。V/S ratio量化了内脏脂肪组织与皮下脂肪组织之间的平衡，是一种具有独特临床价值的新型肥胖指标，可用于预测代谢功能障碍和CVD风险。虽然CT或MRI被认为是评估体脂分布的金标准，但先前研究表明双BIA测量的VFA和SFA与CT测量的准确性相当。与先前研究一致，本研究结果证明较高的V/S ratio与中国T2DM患者动脉僵硬度增加密切相关。

肥胖（尤其是内脏肥胖）是高血压的主要促进因素，约占原发性高血压的65%–78%。肥胖相关高血压的机制包括肾周脂肪压迫肾脏、脂肪源性因子通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活以及胰岛素和瘦素刺激交感神经系统。本研究结果与先前研究一致，证实V/S ratio与SBP和DBP在所有模型中均呈显著正相关。此外与现有证据一致，baPWV在本研究中与血压呈正相关。

据我们所知，这是首个证明SBP和DBP部分介导T2DM患者V/S ratio与baPWV关系的研究。这与Liu等人使用纵向队列证明SBP和DBP主要介导儿童BMI与成人动脉僵硬度关联的证据一致。值得注意的是，Liu等人的研究检查了一般人群的BMI（一般肥胖指标），而本研究关注T2DM人群的V/S ratio（内脏脂肪分布指标）。尽管肥胖指标和研究人群存在差异，但两项研究一致地将血压确定为连接肥胖与血管功能障碍的关键中介。Sun等人对94名射血分数保留的心力衰竭患者进行的横断面研究发现，SBP介导了VFA与baPWV关系的53.3%，而DBP无显著中介。尽管该发现与我们的结果部分一致，但差异可能源于研究人群和样本量限制。值得注意的是，在本研究中，V/S ratio对baPWV的直接效应在模型I和模型II中变得减弱且不显著，而通过SBP和DBP的间接效应在所有模型中均保持统计学显著。直接效应不显著可能部分归因于协变量调整和样本量限制。

观察到的关联可能涉及相互关联的肥胖相关通路。肥胖和胰岛素抵抗通过脂肪因子失调、胰岛素信号受损和慢性炎症等机制触发交感神经系统激活。促炎脂肪因子（特别是TNF-α和IL-6）直接促进动脉僵硬和难治性高血压。在肥胖、高血压和糖尿病中激活的RAAS通过血管紧张素II信号和盐皮质激素受体-内皮钠通道（MR-EnNaC）通路促进血管炎症和平滑肌肥大。瘦素、脂联素和抵抗素等脂肪因子进一步驱动血管重塑。胰岛素抵抗通过SGK-1介导的内皮钠滞留和一氧化氮生物利用度降低加剧这些过程。在糖尿病中，慢性高血糖通过增强氧化应激和强化RAAS激活加剧血管硬化。

本研究存在若干局限性。首先，由于横断面性质，无法做出明确的因果推断。尽管中介分析暗示了潜在的方向性效应，但缺乏时间数据无法确认因果顺序，并存在反向或双向因果关系的可能性。虽然本研究确定了内脏脂肪、血压和动脉僵硬度之间的关联，但这些关系的方向性仍不确定。内脏脂肪可能通过血压升高导致动脉僵硬度，但动脉僵硬度增加影响血压或脂肪分布也是合理的。未来需要进行涉及分子和生理评估的纵向和机制研究以阐明连接内脏脂肪积累、高血压和血管重塑的因果路径。其次，尽管采用多变量回归模型控制潜在混杂因素，仍可能存在未测量或未知变量的残余混杂。第三，鉴于研究人群为来自单一中心的中国患者，将这些发现推广到其他人群时应谨慎。第四，尽管BIA是评估身体成分的便捷无创方法，但存在一定局限性，包括对水合状态和设备校准的敏感性，可能引入测量误差并降低其与CT或MRI等基于影像技术的准确性相比的准确性。

5. 结论

本研究证明，在T2DM个体中，V/S ratio、血压和baPWV之间存在显著正相关。值得注意的是，SBP和DBP可能部分介导V/S ratio与动脉僵硬度的关系。我们的研究结果表明，将减脂与抗高血压干预相结合可能协同减缓T2DM患者动脉僵硬度进展。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

作者贡献

概念化与方法学：D.T.和L.L.；数据整理与形式分析：D.T.和X.G.；初稿撰写：D.T.、Y.X.和F.Z.；评审编辑：X.G.、F.Z.和L.L.；监督：Y.S.和L.L.

资金

本研究由上海市黄浦区卫生健康委员会资助（HLM202206）。

致谢

我们衷心感谢内分泌科的同事们。