CIMT 2025：肿瘤免疫治疗新纪元——从微环境重塑到人工智能驱动的精准治疗突破

本报告深度解析了第22届CIMT年会的前沿进展，聚焦肿瘤微环境（TME）重编程、细胞疗法（CAR-T/TCR-T）创新、人工智能（AI）辅助抗原识别解码等突破性研究，为下一代免疫治疗策略提供了关键科学依据（包括CRISPR、scRNA-seq、pMHC等核心技术）。

　　

肿瘤微环境

会议首场聚焦肿瘤微环境（TME）的动态重塑机制。Barbara Maier（奥地利CeMM研究中心） 通过成像质谱流式与单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，揭示了肿瘤引流淋巴结（TDLN）在肿瘤进展中的免疫抑制重构过程。研究发现，随着肿瘤发展，髓系细胞浸润增加，T细胞密度下降且分布碎片化，其中表达IL-1β^hi的单核细胞群体在淋巴区域富集，通过抑制树突状细胞（DC）与成纤维细胞网状细胞的相互作用，驱动免疫抑制微环境形成。该特征在人类口腔癌TDLN中同样存在，具有显著转化价值。

Ilaria Elia（比利时KU Leuven） 则从代谢角度解析了TME中乳酸积累与丝氨酸耗竭对CD8⁺ T细胞功能的抑制机制。乳酸通过上调丙酮酸脱氢酶（PDH）并抑制丙酮酸羧化酶（PC）活性，削弱T细胞杀伤能力；而PDH抑制剂CPI-613可逆转这一效应。此外，补充甲酸盐可恢复T细胞的一碳代谢功能，并与抗PD-1疗法协同增强T细胞增殖与效应分化。研究进一步发现，不同转移灶（如肺、肝）的代谢特征差异可重编程T细胞氨基酸代谢，提示器官特异性微环境对免疫应答的调控作用。

Karīna Sili?a（瑞士ETH Zürich） 强调了三级淋巴结构（TLS）的功能异质性而非仅结构成熟度对非小细胞肺癌预后的影响。空间转录组与蛋白质组分析显示，长期存活者的TLS中蛋白生物合成与T细胞激活通路显著上调，并存在富含PD-L1^hi DC、CD8⁺ T细胞与浆细胞的免疫细胞巢。研究表明，TLS内干细胞样TCF1⁺ PD-1⁺ CD8⁺ T细胞的维持依赖于特定微环境，其功能状态是预测免疫治疗响应的关键。

细胞疗法

Stanley Qi（美国斯坦福大学） 展示了基于CRISPR-Cas13d的转录组工程平台MEGA，该平台可通过可逆调控多基因表达增强T细胞抗肿瘤功能。研究团队通过沉默有氧糖酵解或腺苷通路相关基因（3–5个同步靶向），显著提升了T细胞在体内外的持久性与杀伤效力，凸显了多重代谢通路并行编辑的治疗潜力。

Susana Minguet（德国弗莱堡大学） 从T细胞受体（TCR）结构生物学出发，揭示了CD3 Epsilon链中RK模序通过招募LCK激酶增强T细胞激活的特性。将RK模序整合至CAR构建体后，在小鼠模型中观察到改善的肿瘤控制与生存率。进一步比较TCR信号链（Zeta、Epsilon、Gamma、Delta）发现，Delta链可通过招募SHP1磷酸酶平衡信号强度，减少细胞耗竭并维持TCF1表达，为优化CAR设计提供了新方向。

Hideho Okada（美国加州大学旧金山分校） 针对恶性胶质瘤提出了双重策略：一是利用IDH突变诱导的剪接新抗原开发T细胞疗法，二是采用合成Notch受体（synNotch）系统提升CAR-T安全性。SynNotch CAR通过识别脑特异性抗原（如Brevican）诱导表达第二靶向CAR（如IL-13Rα2/EphA2），形成“启动-杀伤”回路。初步临床试验显示，该策略可靶向EGFRvIII⁺肿瘤并降低神经毒性，其中IL-10的共表达进一步增强了安全性。

主旨演讲

Cornelius J.M. Melief（荷兰莱顿大学） 系统回顾了治疗性疫苗的发展历程，强调合成长肽（SLP）疫苗在诱导CD4⁺与CD8⁺ T细胞应答中的优势。HPV16特异性疫苗ISA101b在高级别上皮内瘤变中诱导超过50%的应答率，而在晚期疾病中需联合化疗或免疫检查点阻断（ICB）克服TME抑制。关键性II期试验证实，ISA101b联合西米普利单抗（抗PD-1）显著提升PD-L1 CPS≥20人群的总体缓解率与生存期；中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）≤5且PD-L1高表达者生存获益最大，提示基线免疫微环境状态是疫苗疗效的核心预测因子。

免疫增强策略

Maria Sibilia（奥地利维也纳医科大学） 发现EGFR⁺髓系细胞在结直肠癌中促进免疫抑制与肝转移，其缺失可增强抗PD-L1疗效。另一方面，TLR7/8激动剂IMQ的口服与局部联用可激活浆细胞样树突状细胞（pDC）产生I型干扰素（IFN），进而敏化肿瘤局部DC分泌IL-12，诱导系统性抗肿瘤免疫与记忆应答，并与抗PD-1疗法协同抑制肿瘤复发。

Matthew Spitzer（美国加州大学旧金山分校） 强调区域性淋巴结是祖细胞耗竭T（T_pex）细胞应答PD-1阻断的关键场所。长效IL-7（NT-I7）可选择性扩增T_pex并促进其向效应表型分化，联合抗PD-1显著抑制肿瘤生长。该策略在人类头颈鳞癌（HNSCC）中同样验证了T细胞扩增效力。

Ronald Germain（美国NIH） 通过高维成像技术（IBEX、SPACE、Ce3D）揭示CD40激动剂可驱动调节性T细胞（T_REG）向Th1样效应细胞转化，其过程依赖于DC来源的IL-12与IFNγ。空间分析进一步发现，肿瘤特异性CD4⁺ T细胞可通过诱导血管周围髓系细胞簇以TNF依赖方式破坏血管，间接抑制肿瘤生长。

神经免疫肿瘤学

Lukas Bunse（德国癌症研究中心） 从一例垂体腺瘤对PD-1阻断应答的案例出发，开发了靶向胶质母细胞瘤（GB）干细胞抗原PTPRZ1的TCR-T疗法。该T细胞在患者来源类器官及小鼠模型中均显示强效杀伤活性，目前正采用非病毒载体技术推进至I期临床试验。

Manuel Valiente（西班牙CNIO） 发现脑转移灶中反应性星形胶质细胞（RA）通过STAT3信号分泌TIMP-1，抑制CD8⁺ T细胞功能。口服西利宾（iSTAT3）可抑制pSTAT3，与ICB联用显著降低转移负荷；抗TIMP-1抗体同样恢复T细胞毒性，相关机制正在II期试验中验证。

抗原识别解码

David Gfeller（瑞士路德维希研究所） 开发机器学习工具MixTCRpred，成功预测NY-ESO-1特异性TCR并避免交叉反应，同时探索了AlphaFold3在结构预测中的潜力。

Nikolaos Sgourakis（美国宾夕法尼亚大学） 提出TRACeR支架平台，通过靶向MHC保守残基设计多等位基因结合器，突破传统TCR的HLA限制性，可作为CAR或双特异性抗体应用。

Sine Reker Hadrup（丹麦技术大学） 利用病毒抗原多聚体技术发现Merkel细胞癌中T-Ag特异性T细胞与生存相关，并开发了细胞因子支架纳米颗粒T-Expand，增强T细胞扩增与功能。此外，通过计算设计靶向pMHC的迷你蛋白，为新型免疫疗法奠定基础。

新靶点探索

Dario Neri（瑞士ETH Zürich） 报道了靶向细胞因子L19-IL-2与L19-TNF在皮肤癌中的协同抗肿瘤活性，III期试验显示可改善可切除黑色素瘤的无复发生存。通过联合JAK抑制剂（如鲁索替尼）降低系统性毒性，为细胞因子疗法优化提供新思路。

Guangyuan Li（美国纽约大学） 构建了跨癌种抗原图谱ImmunoVerse，整合多组学数据鉴定出逾2.7万个肿瘤特异性抗原，包括LINE1编码的ORF2p等泛癌靶点，并开发了交互式平台供研究者探索（http://www.immuno-verse.com/）。

Marit M. van Buuren（美国BioNTech） 介绍了个体化新抗原T细胞产品BNT221的I期结果，显示良好安全性及肿瘤缩小迹象。通过CRISPR筛选鉴定出可增强T细胞持久性与功能的多基因靶点，双基因敲除进一步提升了体内外抗肿瘤效能。

结论

CIMT 2025全面展现了肿瘤免疫治疗领域从机制探索到临床转化的飞速进展，涵盖微环境调控、细胞疗法创新、人工智能辅助靶点发现等多维度突破，为下一代个性化免疫治疗策略奠定了坚实基础。