木村病53例回顾性分析及美泊利单抗治疗三例应答研究：揭示Th2免疫病理与靶向治疗新策略

本研究对53例木村病（KD）患者进行回顾性年龄分层分析，发现瘙痒随年龄增长而加重（P=0.015），且11.3%患者合并IgG4相关疾病（IgG4-RD）。研究首次系统评估抗IL-5单抗美泊利单抗（mepolizumab）在KD治疗中的潜力，三例患者经不同剂量治疗后淋巴结缩小、症状控制且嗜酸性粒细胞减少，为KD的精准靶向治疗提供新证据。

　　

研究设计与人群

本研究回顾性分析了2014年1月至2024年12月期间在复旦大学附属中山医院和上海交通大学医学院附属第九人民医院确诊的53例木村病（Kimura disease, KD）患者。所有病例均经组织病理学证实符合KD诊断标准，包括显著的嗜酸性粒细胞浸润、滤泡增生及小血管增殖伴毛细血管后微静脉扩张。其中IgG4相关疾病（IgG4-RD）的诊断严格遵循2012年标准，要求组织IgG4⁺/IgG⁺浆细胞比例>40%且IgG4⁺浆细胞>50/高倍视野，或比例>90%且IgG4⁺浆细胞>200/高倍视野。

临床特征与年龄分层分析

53例KD患者中男性占88.7%，平均确诊年龄41岁。从症状出现到确诊的中位时间为24个月，病灶中位直径3.0 cm。52.8%患者存在瘙痒症状，且发生率随年龄增长显著增加（20岁以下0%，20-39岁52.6%，40岁以上64.3%，P=0.015）。合并症包括IgG4-RD（11.3%）、哮喘（9.4%）和血栓事件（9.4%）。66.0%患者病变为双侧性，83.0%病灶位于头颈部。实验室检查显示平均外周血嗜酸性粒细胞计数（BEC）为2.09×10⁹/L（占白细胞总数22.3%），平均血清免疫球蛋白E（IgE）水平达1069 IU/mL。初始治疗以手术切除（62.3%）和糖皮质激素（15.1%）为主，总体复发率高达60.4%。年龄分层比较显示，除瘙痒外，其他临床参数在各年龄组间无显著差异。

美泊利单抗治疗案例深度解析

案例1：45岁男性患者，具有15年复发性颌下肿块史，合并特应性皮炎（AD）和过敏性鼻炎。多次病理检查提示慢性反应性淋巴结炎伴嗜酸性粒细胞浸润，血清IL-5轻度升高（18 pg/mL），IgE显著升高（3680 IU/mL）。经口服泼尼松（30 mg/天）治疗后症状缓解，但减量至10 mg/天时复发。改用美泊利单抗100 mg每4周皮下注射治疗10个月后，淋巴结病变显著缩小，哮喘控制评分（ACQ-5）降至0.4，成功停用糖皮质激素，瘙痒视觉模拟评分（VAS）从10分降至3分。嗜酸性粒细胞和IL-5水平持续低位，但IgE仍居高不下。肺功能和呼出气一氧化氮（FeNO）水平同步改善，随访24个月无复发。

案例2：39岁男性患者，表现为复发性荨麻疹和过敏性哮喘，峰值BEC达3.45×10⁹/L（占白细胞31.7%），血清IgE为2880 IU/mL。右腋窝淋巴结手术病理显示滤泡增生伴嗜酸性微脓肿。经美泊利单抗200 mg每4周治疗8个月后，嗜酸性粒细胞计数显著下降，哮喘完全控制（ACQ-5=0），瘙痒VAS评分从8分降至2分，糖皮质激素顺利撤除。肺功能参数和FeNO水平同步改善，但血清IgE未见明显下降。

案例3：43岁女性患者，长期患有哮喘和过敏性鼻炎，BEC峰值2.83×10⁹/L（占白细胞31.5%），但血清IgE始终正常（10 IU/mL）。淋巴结活检显示大量嗜酸性粒细胞浸润于滤泡间区。经美泊利单抗300 mg每4周治疗5个月后，靶淋巴结从44×15 mm略微缩小，瘙痒完全消失（VAS=0），嗜酸性粒细胞计数持续下降，IgE保持低位。

发病机制与治疗策略探讨

KD的发病机制尚不明确，目前认为Th2免疫应答及其细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）起核心作用。IL-4驱动IgE类别转换，IL-13增强趋化因子产生，IL-5则主导嗜酸性粒细胞的分化、活化与存活。这种免疫异常可解释KD患者特征性的组织与外周血嗜酸性粒细胞增多及IgE升高。值得注意的是，25%患者（8/32）血清IgE水平正常，提示嗜酸性粒细胞可能通过释放细胞毒性颗粒、活性氧（ROS）和促炎细胞因子独立介导组织炎症，而非依赖IgE途径。近期研究还发现KD患者嗜酸性粒细胞中S100P促进的Erk/MAPK信号通路过度激活，可能与细胞迁移和IL-4/IL-13产生相关。

传统治疗如手术切除、糖皮质激素、免疫抑制剂和放疗虽广泛应用，但复发率高（25%-60%），且长期使用糖皮质激素可能导致骨质疏松、高血压和糖尿病等副作用。生物制剂如奥马珠单抗（omalizumab）、度普利尤单抗（dupilumab）、美泊利单抗和贝那利珠单抗（benralizumab）近年来成为潜在替代方案。其中抗IL-5疗法因直接靶向嗜酸性粒细胞炎症备受关注。截至目前，全球共报道8例KD患者接受抗IL-5治疗（含本研究3例），其中7例使用美泊利单抗，1例使用贝那利珠单抗。患者年龄21-45岁，病程最长超15年，多数伴发哮喘、鼻窦炎或湿疹。治疗剂量各异（100-300 mg），评估期3-16个月，几乎所有患者均显示临床症状改善和嗜酸性粒细胞减少，但IgE水平多无显著变化。

治疗启示与展望

本研究发现KD与IgG4-RD存在病理重叠（11.3%），两者均涉及Th2免疫通路，IL-4和IL-13促进IgE和IgG4类别转换，IL-5驱动嗜酸性粒细胞炎症。美泊利单抗不仅减轻嗜酸性粒细胞浸润，还可能通过降低IL-5水平间接影响IgG4浆细胞增殖。剂量方面，尽管EGPA推荐美泊利单抗300 mg每4周方案，但本研究中100 mg和200 mg剂量亦显示疗效，提示个体化给药的可能性。然而，最佳剂量和疗程仍需前瞻性研究确定。此外，度普利尤单抗因同时阻断IL-4/IL-13信号，对IgE的抑制效果可能优于美泊利单抗，但需警惕其可能诱发嗜酸性粒细胞增多的风险。

研究局限与价值

本研究为回顾性设计，样本量有限（尤其生物治疗仅3例），且患者均为中国人群，结论外推需谨慎。然而，其提供了首个KD年龄分层临床分析，揭示了瘙痒的年龄依赖性变化及与IgG4-RD的关联，并为美泊利单抗治疗KD积累了真实世界证据，为未来随机对照试验奠定基础。

结论

木村病作为一种罕见慢性淋巴增殖性疾病，临床异质性高，诊断挑战大，传统治疗效果欠佳。本研究通过多中心数据分析证实瘙痒发生率随年龄增长而升高，且与IgG4-RD存在病理重叠。美泊利单抗在不同剂量下均显示治疗潜力，能有效控制症状、降低嗜酸性粒细胞并助力糖皮质激素减停，为KD的精准靶向治疗提供新方向。