炎症血液学指标预测脑出血相关性肺炎抗生素疗效：一项回顾性研究

本研究通过回顾性分析200例脑出血相关性肺炎患者，探讨中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）、全身免疫炎症指数（SII）及C反应蛋白（CRP）等炎症指标动态变化（Δ值）与抗生素疗效的关联，为临床早期疗效评估提供简便、经济的生物标志物。

　　

研究背景

脑出血是一种高致死率和高致残率的急性脑血管疾病，手术干预如开颅血肿清除和微创穿刺可改善中大量出血或颅内压增高患者的预后。然而，术后并发症尤其是肺炎仍是临床康复的主要障碍。研究表明，脑出血相关性肺炎的发生率约为20%，在危重患者中更高，不仅延长ICU住院时间，还增加死亡率和医疗经济负担。其发病机制涉及卒中后免疫抑制、炎症反应激活、延髓病变或意识障碍导致的吞咽功能障碍、机械通气破坏气道屏障以及慢性肺病等因素。

近年来，来自外周血中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数的炎症标志物，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）等已广泛用于感染性疾病的辅助诊断。全身免疫炎症指数（SII）等新型标志物进一步丰富了感染性疾病的诊断手段。这些标志物具有检测简便、成本低、可动态重复等优点，能够全面反映全身炎症反应和免疫状态，在基层医疗机构和重症监护室具有重要价值。

研究方法

本研究在长江大学附属第一医院神经外科和神经重症监护室进行，纳入2020年1月至2024年12月期间收治的连续住院患者。研究经长江大学附属第一医院伦理委员会批准，符合STROBE指南和赫尔辛基宣言要求。

纳入标准为脑出血且影像学表现符合肺炎的患者，并在入院后接受了脑出血相关手术。排除标准包括入院72小时内死亡、入院前一周内影像学已符合肺炎表现以及血液系统疾病导致血细胞计数异常的患者。

从医院信息系统中收集的数据包括人口学特征（性别、年龄）、疾病数据（症状、体征、影像学结果、血液检测结果、格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分、手术时长）以及合并疾病（基线肺病、糖尿病、高血压）。在入院时和初始疗效评估时收集血细胞计数（中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板）和C反应蛋白（CRP）结果。若抗生素有效且未更换，则使用抗生素治疗72小时后的血细胞计数和CRP结果作为疗效评估时的结果；若抗生素无效，则使用更换抗生素时的检测结果作为疗效评估时的结果。计算NLR、MLR、PLR和SII，公式分别为：NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数；MLR=单核细胞计数/淋巴细胞计数；PLR=血小板计数/淋巴细胞计数；SII=（中性粒细胞计数×血小板计数）/淋巴细胞计数。两个时间点值的差异用“Δ”表示。

肺炎的诊断和疗效评估参考中国成人获得性肺炎诊疗指南，需综合考虑呼吸道症状、体征、胸部CT或X线结果以及血液检测结果，并由两名经验丰富的医师共同判断，存在争议时由第三名医师参与讨论。肺炎的诊断标准为胸部CT或X线显示新发或进展性浸润阴影或磨玻璃影，并符合以下三项临床条件中的两项：体温高于38℃；脓性气道分泌物；白细胞计数大于10×10⁹/L或小于4×10⁹/L。

统计学分析中，连续变量以“均值±标准差（SD）”或“中位数（四分位距，IQR）”表示，根据正态分布采用t检验或Mann-Whitney U检验进行比较；分类变量以百分比表示，采用卡方检验、连续性校正或Fisher精确检验进行比较。双侧P值<0.05认为有统计学意义。通过受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC）评估预测能力，最佳截断值定义为Youden指数最大时的值。将单变量分析中P值<0.1的变量纳入多变量逻辑回归模型，以识别与抗生素疗效相关的潜在影响因素。使用IBM SPSS Statistics软件（版本23）和GraphPad Prism软件（版本10）进行统计分析。

研究结果

最终分析共纳入200例患者，其中男性98例，女性102例，中位年龄62岁。GCS评分低于11分者54例，中位手术时长180分钟。基线肺病45例，脑室内出血111例，高血压135例，糖尿病23例，高血压合并糖尿病21例。抗生素治疗有效组中女性比例（60.0%）显著高于无效组（41.1%），P=0.007；有效组GCS评分低于11分的比例（9.5%）显著低于无效组（46.3%），P<0.001。两组在年龄、手术时长及合并疾病比例方面无显著差异。

入院时NLR、MLR和PLR的中位值分别为10.41、0.68和186.86，SII中位值为1851.36×10⁹/L，CRP中位值为7.36mg/L。两组间这些炎症标志物无显著差异。

初始疗效评估时，所有患者的NLR、MLR、PLR和SII中位值分别为8.24、0.69、182.01和1448.22×10⁹/L，CRP中位值为29.01mg/L。有效组的NLR（6.42 vs 11.18, P<0.001）、MLR（0.59 vs 0.89, P<0.001）、PLR（166.30 vs 197.65, P=0.024）和SII（1189.36×10⁹/L vs 1801.35×10⁹/L, P<0.001）均显著低于无效组；有效组CRP（14.16mg/L）也显著低于无效组（52.14mg/L）, P<0.001。

所有患者的ΔNLR、ΔMLR和ΔPLR中位值分别为1.70、0.00和11.73，ΔSII中位值为243.78×10⁹/L，ΔCRP中位值为0.00mg/L。有效组的ΔNLR（2.60 vs ?0.68, P=0.003）和ΔMLR（0.10 vs ?0.17, P<0.001）均显著高于无效组；有效组ΔSII（451.89×10⁹/L）显著高于无效组（37.98×10⁹/L）, P=0.001；ΔPLR（18.47 vs ?2.26, P=0.087）和ΔCRP（0.00 vs 0.00, P=0.075）无显著差异。

通过ROC曲线获得预测抗生素疗效的截断值：疗效评估时NLR、MLR、PLR和SII的截断值分别为7.74、0.76、241.87和1550.38×10⁹/L，AUC分别为0.766、0.745、0.592和0.719；CRP截断值为25.75mg/L，AUC为0.774；ΔNLR和ΔPLR的截断值分别为?0.67和?49.47，AUC分别为0.623和0.570。

多变量逻辑回归模型结果显示，包含性别、GCS评分、疗效评估时CRP、NLR、MLR、PLR和SII的模型中，GCS评分（OR: 0.249, 95% CI: 0.077–0.810, P=0.021）和CRP（OR: 0.981, 95% CI: 0.967–0.995, P=0.008）是抗生素疗效的影响因素，模型AUC为0.881（95% CI: 0.818–0.944, P<0.001），敏感性和特异性分别为76.6%和90.0%，Youden指数为0.666。

包含性别、GCS评分、ΔNLR、ΔMLR、ΔSII、ΔPLR和ΔCRP的模型中，GCS评分（OR: 0.080, 95% CI: 0.031–0.208, P<0.001）和ΔCRP（OR: 1.016, 95% CI: 1.005–1.028, P=0.004）是影响因素，模型AUC为0.845（95% CI: 0.789–0.900, P<0.001），敏感性和特异性分别为81.9%和77.9%，Youden指数为0.598。

包含性别、GCS评分、疗效评估时CRP、NLR、MLR、PLR、SII以及ΔNLR、ΔMLR、ΔSII、ΔCRP和ΔPLR的模型中，GCS评分（OR: 0.132, 95% CI: 0.031–0.567, P=0.006）、CRP（OR: 0.975, 95% CI: 0.951–0.999, P=0.043）、ΔNLR（OR: 1.260, 95% CI: 1.044–1.521, P=0.016）和ΔPLR（OR: 0.985, 95% CI: 0.975–0.996, P=0.008）是影响因素，模型AUC高达0.926（95% CI: 0.878–0.973, P<0.001），敏感性和特异性分别为83.0%和86.7%，Youden指数为0.696。

讨论

肺炎是脑出血患者常见且严重的并发症，显著增加死亡率和不良预后风险。炎症标志物在脑出血相关性肺炎中具有重要价值，可辅助早期诊断、严重程度评估和预后预测。本研究首次评估了CRP和外周血细胞炎症标志物与脑出血相关性肺炎抗生素疗效的关联。CRP是一种由肝脏合成的急性时相反应蛋白，在细菌感染、炎症和组织损伤时显著升高，广泛用于感染性疾病的诊断、严重程度评估和疗效监测。本研究在多变量逻辑回归模型中发现，疗效评估时较高的CRP水平可作为抗生素疗效的标志物，但未发现ΔCRP在疗效评估中的重要性。

PLR作为一种新型炎症和免疫标志物，近年来在感染性疾病的预测、诊断和预后评估中显示出重要价值，它综合反映了血小板激活和淋巴细胞减少的双重病理生理特征。血小板通过释放P-选择素和血小板因子4等促炎介质参与微血栓形成和炎症级联反应，而淋巴细胞减少反映了感染或应激导致的免疫抑制，尤其在脓毒症和重症肺炎中，淋巴细胞加速凋亡与不良预后显著相关。PLR在多种感染性疾病中具有重要性，本研究发现在脑出血相关性肺炎患者中，ΔNLR和ΔPLR可作为抗生素疗效的标志物，且由GCS评分、疗效评估时CRP、ΔNLR和ΔPLR建立的预测模型AUC值高达0.926，敏感性和特异性均超过83%。

研究局限性包括单中心回顾性设计可能带来选择偏倚；Δ炎症标志物的准确性依赖于固定时间点的检测结果，而疗效评估时间点的轻微差异可能影响Δ值的计算；未探讨ΔPLR和ΔNLR影响抗生素疗效的信号通路；截断值和模型仍需进一步验证。未来研究将扩大样本量并进行多中心外部验证。

结论

疗效评估时的ΔNLR、ΔPLR和CRP是指导脑出血相关性肺炎患者抗生素治疗的有前景的生物标志物，为早期风险分层和个体化治疗提供依据，并为早期识别无效抗生素治疗提供简便、经济的指标。