综述：应激颗粒（SGs）与处理小体（PBs）解组装的新兴趋势

本综述系统总结了应激颗粒（SGs）和处理小体（PBs）这两种无膜细胞器的动态组装与解组装机制，重点探讨了其通过清除（clearance）和主动拆解（disassembly）两种路径的调控方式。文章强调了翻译抑制、液相分离（LLPS）、翻译后修饰（PTM）及分子伴侣等关键因素的作用，并深入解析了异常RNP凝聚体在神经退行性疾病（如ALS）和癌症中的病理意义，为靶向 condensate 动态过程的治疗策略提供了重要见解。

　　

应激颗粒与处理小体的动态生命周期

细胞内部存在多种由蛋白质和RNA通过弱价键相互作用形成的无膜细胞器，其中应激颗粒（Stress Granules, SGs）和处理小体（Processing Bodies, PBs）作为典型的核糖核蛋白（RNP）凝聚体，广泛参与mRNA的储存、降解和翻译调控。近年来，这些动态结构的组装机制已得到较深入的研究，而它们的解组装过程——尤其是在应激消退后如何有序解散并恢复细胞稳态——逐渐成为新的研究焦点。

SGs与PBs的组装与基本特征

应激颗粒通常在热休克、氧化应激或渗透压变化等条件下诱导形成，其核心成分包括翻译停滞的mRNA、RNA结合蛋白（如G3BP1、TIA1）以及多种翻译起始因子。它们通过液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）机制聚集而成，具有高度动态性。处理小体则常态存在于细胞中，应激时数量增多，是mRNA降解、翻译抑制的重要场所，关键蛋白包括Dcp1/2、Edc3和Lsm1-7等。

两者的组装均依赖于多价相互作用，包括RNA-RNA、RNA-蛋白质和蛋白质-蛋白质之间的相互作用。例如，G3BP1通过其固有无序区（IDR）和RGG motif与其他蛋白或RNA发生相互作用，促使SGs成核和生长。类似地，PBs的组装则涉及Dhh1（Ddx6）、Edc3和Pat1等蛋白的协同作用。

解组装的两种主要途径：清除与主动拆解

RNP凝聚体的解组装主要通过两种方式进行：清除（clearance）和主动拆解（disassembly）。清除途径依赖细胞自噬（autophagy）或蛋白酶体系统（proteasomal system）降解整个凝聚体或其组分。例如，自噬受体p62和NDP52可识别甲基化蛋白并引导SGs和PBs进入自噬降解途径。此外，蛋白酶体途径中的ZFAND1等蛋白也能介导SGs的清除。

值得注意的是，清除过程可能需要先部分拆解凝聚体，以便降解机制更好地接触其内部组分。例如，酵母中的Rim4淀粉样结构需先解聚才能被蛋白酶体降解。

主动拆解则是一种高度调控的过程，涉及应激消退后凝聚体组分的逐步释放和再分配。该过程可通过以下机制实现：

逆转组装过程

应激期间，通过整合应激反应（ISR）通路激酶（如PKR、PERK）磷酸化eIF2α，抑制翻译起始，促进SGs和PBs组装。应激消退后，eIF2α去磷酸化恢复翻译，mRNA被重新招募至核糖体，导致凝聚体内RNA浓度低于相分离饱和浓度（C_sat），从而触发解组装。化合物如海藻糖（trehalose）可通过调节p-eIF2α水平直接影响SGs解组装。

翻译后修饰（PTM）在调控解组装中发挥重要作用。例如，G3BP1的多个位点磷酸化、甲基化和乙酰化修饰可改变其RNA结合能力或相互作用价数，从而调控其从SGs中的释放。酪蛋白激酶2（CK2）介导的G3BP1 S149位点磷酸化、PRMT1/5调控的RGG motif甲基化，以及CBP/p300介导的K376乙酰化，均被证实与SGs动态解散相关。

主动调控的拆解程序

细胞还通过招募特定拆解相关蛋白（disassembly engaged proteins, DEPs）主动促进解组装。例如，FAK激酶激活后磷酸化Grb7，削弱其与SG组分（如HuR、TIA1）的相互作用，破坏SGs完整性。ULK1/2激酶通过磷酸化VCP（p97）促进G3BP1、TDP43等蛋白从SGs中释放。此外，ATP酶（如Hsp104、Dhh1）和RNA解旋酶（如DDX3X）能利用ATP水解活性破坏RNA-蛋白质或RNA-RNA相互作用，促使凝聚体解散。

在酵母中，含有RGG motif的蛋白Sbp1可与Edc3竞争性结合，干扰PBs的核心相互作用网络，诱导其解组装。类似地，人类中的微蛋白NoBody（NBDY）通过抑制EDC4的自关联，特异性促使PBs解散。

结构域与无序区的协同调控

固有无序区（IDR）和结构化结构域在解组装中均扮演关键角色。IDRs（如RGG、LCD）通过其动态相互作用促进相分离，而PTM（如磷酸化、甲基化）可迅速改变IDR的相互作用能力，促使解组装。结构化域则常具备酶活性（如激酶、ATP酶）或作为蛋白互作平台，例如DEAD-box解旋酶通过重塑RNP复合物促进RNA释放，DYRK3激酶通过磷酸化SG成分弱化多价相互作用。

解组装的生理与病理意义

及时的解组装对维持细胞稳态至关重要。例如，Sky1激酶缺陷会导致酵母应激后生长延迟，hnRNPA2B1缺失的小鼠表现出生育障碍和SG解组装过快。在神经元中，RNP凝聚体的动态调控对于轴突再生和突触功能至关重要。例如，破坏G3BP1颗粒可促进轴突翻译和再生修复。

异常的解组装过程与多种疾病密切相关。在神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD））中，TDP43、FUS等蛋白的突变导致其滞留在SGs中，形成不可逆的病理聚集体。在癌症中，化疗诱导的SGs可通过抑制凋亡信号促进肿瘤细胞存活和耐药性。因此，靶向解组装过程——如利用karyopherin-β2促进FUS核重新定位，或使用RGG肽段溶解TDP43凝聚体——已成为潜在的治疗策略。

总结与展望

当前研究尚处于起步阶段，许多关键问题仍未解答。例如，不同应激条件下SGs和PBs的解组装机制是否存在差异？代谢物和小分子（如ATP、SAM）如何调控PTM酶的活性和解组装过程？此外，大多数研究集中于G3BP1相关的SGs，其他组分和PBs的解组装机制仍需系统探索。未来通过化学生物学、代谢组学和高分辨率动态成像技术，有望揭示解组装过程的精细调控网络，为治疗ALS、癌症等疾病提供新靶点。