双酚AP（BPAP）亚急性暴露对雄性大鼠心血管影响的首次研究：代谢物检测与功能学机制探析

为解决双酚A替代物BPAP的心血管安全性问题，研究人员开展为期4周的雄性大鼠亚急性实验，发现BPAP虽未显著改变动脉血压，但导致心率增加、心电图异常（P波与QTpeak延长）及血管舒张功能受损，其葡萄糖醛酸代谢物血浆浓度达48.4±25.4 nM。该研究首次揭示BPAP潜在心血管风险，为塑料添加剂安全评估提供关键依据。

　　

随着塑料工业的快速发展，双酚类化合物广泛应用于聚碳酸酯、环氧树脂等日常产品中。然而，传统双酚A（BPA）因内分泌干扰特性及与肥胖、糖尿病、高血压等疾病的潜在关联，逐渐被其他双酚类似物替代。双酚AP（BPAP）作为常见替代品，已在环境、食品及人体体液中被频繁检出，但其心血管安全性尚未得到系统评估。此前体外研究表明，BPAP可显著舒张离体血管，但其在真实生物体内的效应却可能与体外结果存在矛盾——流行病学数据反而提示双酚类暴露可能与高血压风险相关。这一争议凸显了开展体内实验的紧迫性。

为明确BPAP的亚急性暴露是否对心血管系统产生不良影响，研究团队设计了一项为期4周的雄性大鼠实验。该研究采用口服灌胃方式每日给予2.5 mg/kg剂量BPAP，通过尾套法无创血压监测、侵入性血流动力学记录、离体血管环功能实验以及液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）代谢物分析等多维度技术，全面评估了BPAP的心血管效应与代谢特征。

在实验方法上，研究使用16只雄性Wistar Han大鼠，随机分为BPAP处理组和溶剂对照组。主要技术包括：非侵入性血压监测（PowerLab系统）、心电图（ECG）记录、左心室压力-容积导管检测心脏功能、离体主动脉环舒张/收缩实验、血浆BPAP及其代谢物定量分析（验证的LC-MS/MS法），以及体外凝血功能、血小板聚集和红细胞溶血试验。人体血液样本来自健康志愿者，大鼠血液则为主动脉分离后的副产品。

3.1. 动物体重与一般毒性

两组大鼠体重无显著差异，且未观察到明显毒性表现，表明BPAP在此剂量下未引发全身性毒性反应。

3.2. 血流动力学效应

每日非侵入性血压监测显示，BPAP处理组动脉血压始终无显著变化。然而，侵入性测量发现心率显著增加（p < 0.05），双乘积（心率×收缩压）亦升高，提示心肌耗氧量增加。此外，心电图分析显示P波持续时间与QT_peak间期延长，Q波振幅加深，表明心脏电生理活动受到干扰。但心脏肌钙蛋白T（cTnT）水平未升高，说明无心肌细胞损伤。

3.3. 离体血管反应性

离体主动脉实验表明，BPAP处理组血管对乙酰胆碱诱导的舒张反应显著减弱（p < 0.05），最高浓度下舒张程度仅为对照组的68.6%，而血管对去甲肾上腺素的收缩反应无差异。这说明BPAP可能损害血管内皮功能，而非影响血管平滑肌收缩机制。

3.4. BPAP血浆浓度与代谢物分析

血浆中未检测到原型BPAP（仅3例达检测限0.82 nM），但其葡萄糖醛酸结合物（BPAP-glucuronide）浓度高达48.4±25.4 nM。体外肝微粒体实验进一步证实BPAP可被快速代谢，肝脏葡萄糖醛酸化清除率高达11.6 mL/min。此外，研究首次鉴定出羟基化、硫酸化等代谢产物，但因缺乏标准品未进行定量。

3.5. 凝血功能与红细胞毒性

BPAP在≤100 μM浓度下不影响血小板聚集或凝血参数（PT/aPTT/TT），仅在300 μM极高浓度下轻微延长PT和aPTT。同样，人类和大鼠红细胞在≤100 μM BPAP暴露下未发生显著溶血，表明其在实际暴露浓度下无血液系统毒性。

本研究首次揭示BPAP亚急性暴露可引起心率增加、心电图异常及血管舒张功能障碍，但其原型化合物血浆浓度极低，主要以葡萄糖醛酸代谢物形式存在。这一发现提示，BPAP的毒性可能部分源于其代谢产物或组织分布特性。尽管当前人体暴露水平较低（尿液中平均1.5 nM），但长期累积效应及代谢物毒性仍需进一步研究。此外，结果凸显了体内外实验差异的复杂性——BPAP在体外可舒张血管，体内却表现出潜在致高血压倾向。该研究为双酚类替代物的安全性评估提供了关键数据，呼吁更严格的环境污染物监管政策。

论文发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》，为环境毒理学与心血管健康领域的跨界研究提供了重要范例。