综述：环境内分泌干扰物破坏肠-脑轴的机制

本综述系统阐述环境内分泌干扰物（EEDs）通过扰乱肠道菌群（如乳酸杆菌减少、致病菌增加）、破坏肠屏障（紧密连接蛋白ZO-1/claudin下调）、诱发免疫炎症（TNF-α/IL-1β升高）及干扰神经内分泌（HPA/HPG轴紊乱、5-HT/多巴胺代谢异常）等多途径破坏肠-脑轴（GBA）稳态，为EEDs相关疾病防治提供理论依据。

　　

背景

肠-脑轴（GBA）是由肠道微生物群、免疫系统、神经系统和内分泌系统共同构成的复杂双向通讯网络，通过神经通路、内分泌途径、免疫信号和代谢产物交换维持机体稳态。环境内分泌干扰物（EEDs）作为外源性化学物质，可通过干扰内分泌功能破坏GBA平衡，导致抑郁、焦虑、自闭症谱系障碍及胃肠道疾病等多种病理状态。

GBA的交互机制

神经通路：迷走神经是肠道与大脑连接的主要通道。肠嗜铬细胞响应化学与机械刺激释放5-羟色胺（5-HT）等神经递质，信号经迷走神经传递至孤束核，进而调控情绪、认知与行为。交感神经系统亦参与肠道蠕动、黏膜屏障功能及免疫调节，其异常激活与炎症性肠病（IBD）等疾病相关。

内分泌通路：肠内分泌细胞合成5-HT、多巴胺等神经活性物质，通过血液循环跨越血脑屏障调节中枢神经系统功能。肠道产生的代谢激素（如肠促胰岛素）可直接作用于下丘脑食欲调节回路。

免疫通路：肠道作为最大免疫器官，其免疫细胞通过释放细胞因子等介质向大脑传递信号。短链脂肪酸（SCFAs）等微生物代谢产物通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性促进调节性T细胞分化（Foxp3表达上调），并驱动巨噬细胞向抗炎M2表型极化，抑制IL-6、TNF-α等促炎因子释放。

代谢通路：肠道微生物通过SCFAs、γ-氨基丁酸、色氨酸代谢物等直接或间接影响神经递质平衡与脑部炎症状态。

EEDs对肠道功能的损害

肠道菌群紊乱：

非酚（NP）暴露导致假单胞菌属、埃希氏菌属增殖，而萨特氏菌属、乳酸杆菌等有益菌减少。辛基酚（OP）降低蛙蝌蚪肠道中厚壁菌门/拟杆菌门比值。双酚A（BPA）增加厚壁菌门比例，减少拟杆菌门和普雷沃氏菌₉丰度。重金属如镉（Cd）促进棒状杆菌、肠球菌等致病菌生长，砷（As）则显著增加 Fusobacteria 和 Aeromonas 丰度，降低阿克曼菌和假红杆菌等保护性菌群。

免疫功能损伤：

EEDs改变免疫细胞数量与功能：NP通过雌激素受体途径抑制中性粒细胞趋化、吞噬及NETosis；BPA促进HL-60细胞向中性粒细胞分化却削弱其杀菌能力；Cd暴露增加鲤鱼中性粒细胞增殖，砷则抑制其吞噬功能。

EEDs调控免疫分子表达：NP升高IL-10水平；BPA增加8-异前列腺素和IFN-γ；Cd促进IL-17、TNF-α分泌而抑制IL-10；铅（Pb）上调IL-1β、IL-6、NF-κB等促炎信号。

肠道屏障破坏：

NP下调ZO-1和claudin-1蛋白表达，增加肠道通透性；BPA减少杯状细胞数量和黏蛋白MUC2表达；Cd破坏空肠绒毛结构，下调occludin和E-cadherin，选择性上调claudin-2；砷暴露降低claudin-1、ZO-1表达，导致脂多糖（LPS）入血。

EEDs诱发肠道疾病

肠道屏障损伤与免疫紊乱共同导致肠漏综合征（LGS）、炎症性肠病甚至肿瘤。NP通过激活芳烃受体（AhR）通路促进结直肠癌血管生成；BPA通过NADPH氧化酶和线粒体电子传递链产生活性氧（ROS），激活HIF-1α/VEGF/PI3K/Akt轴增强癌细胞侵袭；Cd增加结直肠癌转移潜力；砷暴露使尿砷/血砷高者患癌风险提升1.77倍和1.29倍。

EEDs的神经细胞毒性

NP引起大脑血管充血、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）上调和tau蛋白过度磷酸化，导致小脑髓鞘化延迟及少突胶质细胞减少；BPA诱导海马HT-22细胞ROS升高与凋亡；OP减少皮质神经元轴突长度；Cd通过PERK-TXNIP-NLRP3通路诱发神经元焦亡；砷抑制人多能干细胞向感觉/运动神经元分化；Pb降低Neuro-2A细胞轴突与树突数量。

EEDs对神经内分泌系统的干扰

激素失衡：NP、BPA、OP等增加雌激素和肾上腺素水平，降低甲状腺激素；Cd、As、Pb则显著扰乱性激素与应激激素分泌。

HPG轴功能障碍：

BPA双向调控GnRH脉冲：低剂量抑制卵巢发育，高剂量促进性早熟。它同时抑制kisspeptin释放，破坏生殖发育。Cd降低下丘脑GnRH mRNA表达，升高RFRP-3，导致血清黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）下降。砷减少卵巢重量和原始卵泡，升高LH/FSH。Pb直接损伤卵巢结构，引起卵泡异常。

HPA轴异常：

NP改变肾上腺形态，增加类固醇生成细胞直径和肾上腺素能细胞数量；BPA perinatal暴露致雄性后代皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）升高，雌性则出现海马糖皮质激素受体（GR）表达上调；Cd通过NF-κB-MAPK通路诱发肾上腺坏死性凋亡；砷升高人体CRH、ACTH与皮质醇水平；Pb则通过肾损伤间接扰乱HPA功能。

神经递质代谢紊乱：

NP、BPA降低去甲肾上腺素、多巴胺和5-HT脑内水平；OP、Cd、As、Pb系统性减少5-HT和多巴胺；DDT则增加多巴胺同时抑制5-HT合成。

结论

EEDs通过肠道菌群-免疫-神经-内分泌多维网络破坏GBA稳态，其机制涉及微生物生态失衡、屏障完整性丧失、免疫炎症激活、神经细胞直接损伤及神经内分泌轴紊乱。当前研究多基于动物模型，亟需临床与流行病学证据支持，以推动针对性治疗策略与公共卫生政策制定。