高效氯氟氰菊酯(LCT)通过代谢组扰动加剧ApoE?/?小鼠动脉粥样硬化发生发展机制研究

本研究针对广泛使用的拟除虫菊酯杀虫剂高效氯氟氰菊酯(LCT)在动脉粥样硬化(AS)中的作用机制不明确的问题，通过动物模型和代谢组学分析发现LCT暴露显著增加ApoE?/?小鼠主动脉斑块形成和血清甘油三酯(TG)水平，鉴定出159种显著改变的代谢物和9条关键通路，揭示TG(16:0/16:1/16:1)可能是关键介质，为环境污染物致心血管疾病提供了新的机制见解。

　　

心血管疾病至今仍是全球死亡的首要原因，而动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)作为其核心病理基础，正受到传统风险因素之外的环境暴露因素的日益关注。在众多环境污染物中，拟除虫菊酯类杀虫剂因其广泛使用和潜在健康风险引起学界重视，其中高效氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin, LCT)作为第二代拟除虫菊酯，虽具有高效性和相对低急性毒性，但其长期低剂量暴露对心血管系统、特别是动脉粥样硬化发展的影响机制尚未明确。

为深入探究LCT与动脉粥样硬化的关联及作用机制，研究人员在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上发表了一项创新性研究。该研究通过构建ApoE^?/?小鼠动脉粥样硬化模型，结合代谢组学和转录组学分析，系统揭示了LCT暴露通过扰动脂质代谢通路加剧动脉粥样硬化发展的分子机制。

研究采用的主要技术方法包括：使用8周龄雄性ApoE^?/?小鼠建立高脂饮食诱导的动脉粥样硬化模型；通过油红O染色定量分析主动脉斑块面积；采用全自动生化分析仪检测血清脂质参数（TG、TC、LDL-C、HDL-C）；应用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)进行非靶向代谢组学分析；利用生物信息学方法分析基因表达数据库GSE122165和GSE124081数据集。

研究结果方面，通过"3.1. LCT exacerbated atherosclerotic lesions"研究发现，与单纯高脂饮食组相比，LCT暴露组小鼠主动脉斑块面积显著增加，主动脉窦脂质沉积明显加重。"3.2. LCT probably increased serum TG levels"结果表明，LCT暴露特异性升高了血清甘油三酯(TG)水平，而对总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)影响不显著。

"3.3. Fecal metabolomic alterations associated with LCT exposure"通过代谢组学分析发现，LCT暴露导致159种代谢物发生显著改变（108种上调，51种下调），表明LCT引起了显著的代谢扰动。"3.4. Alterations in lipid subclasses following LCT exposure"研究显示，LCT影响了甘油三酯(TG)和菜油固醇酯(CmE)等脂质亚类的相对含量，其中TG(15:0/8:0/8:0)和TG(11:0/6:0/18:3)显著升高，而CmE(22:4)明显降低。

"3.5. LCT exposure affects metabolic pathways related to AS"通过KEGG通路富集分析鉴定出9条与LCT加剧动脉粥样硬化相关的关键代谢通路，包括鞘脂信号通路、脂肪细胞脂解调节、脂质与动脉粥样硬化、脂肪消化吸收、胆固醇代谢、脂肪细胞因子信号通路、鞘脂代谢、甘油酯代谢和胰岛素抵抗通路。特别值得注意的是，TG(16:0/16:1/16:1)被确定为潜在的关键介质。

"3.6. Transcriptomic analysis reveals LCT-associated perturbations in lipid metabolism genes"转录组分析发现，LCT暴露显著调节了Cyp3a13、Cyp2b10、Vnn1、Hsd3b5、Hsd3b2和Gapdhs等基因的表达，这些基因涉及代谢通路、固醇激素生物合成和卵巢固醇生成等生物学过程。

研究结论和讨论部分强调，LCT暴露通过多种机制加剧动脉粥样硬化发展：一方面通过上调细胞色素P450酶（Cyp3a13和Cyp2b10）表达，促进活性氧物种(ROS)产生和脂质过氧化；另一方面通过下调3β-羟基类固醇脱氢酶（Hsd3b5和Hsd3b2）表达，干扰固醇激素稳态；同时通过调节Vnn1基因影响辅酶A生物合成和谷胱甘肽代谢。这些改变共同导致脂质代谢紊乱，特别是甘油三酯水平升高和特定脂质物种（如TG(16:0/16:1/16:1)）的异常积累，最终促进动脉粥样硬化斑块形成。

该研究的重要意义在于首次系统揭示了LCT暴露通过代谢组扰动加剧动脉粥样硬化的机制，为环境污染物与心血管疾病关联提供了新的证据，为制定更精准的环境健康政策和风险评估提供了科学依据。同时，研究鉴定的关键代谢物和通路为未来开发早期生物标志物和干预靶点奠定了理论基础。