综述：衣康酸在炎症性肠病中的新兴作用：从多靶点免疫代谢机制到治疗转化

本综述系统阐述了免疫代谢物衣康酸（ITA）及其衍生物在炎症性肠病（IBD）中的多靶点调控机制与治疗潜力。文章聚焦ITA通过抑制先天免疫细胞浸润、促进巨噬细胞M2型极化、抑制关键促炎因子、增强肠上皮屏障功能及调节肠道菌群等途径发挥免疫代谢调控作用，并深入探讨了其作为单药治疗、与现有药物（如5-ASA、抗TNF-α制剂）协同增效及作为新药研发靶点的转化前景，为IBD的代谢免疫治疗提供了新视角。

　　

ITA及其衍生物：具有多重生物学功能的关键免疫代谢物

衣康酸（Itaconate, ITA）是一种不饱和二羧酸，是巨噬细胞的内源性代谢产物之一。它由免疫应答基因1（IRG1）编码的顺乌头酸脱羧酶1（ACOD1）在巨噬细胞中合成，通过催化三羧酸循环中间产物顺乌头酸的脱羧反应生成。研究表明，ITA可通过代谢干预（如抑制琥珀酸脱氢酶活性）和信号调控（如激活Nrf2通路）抑制促炎因子释放，展现显著抗炎作用。除ITA外，其衍生物二甲酯衣康酸（DMI）和4-辛基衣康酸（4-OI）也被证明可影响多条信号通路，发挥抗炎和抗氧化效应。动物模型研究进一步表明，外源性ITA衍生物（如4-OI）可缓解葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎。

IBD：从发现到治疗，聚焦免疫与肠道疾病的关系

炎症性肠病（IBD）是一组涉及肠道慢性炎症和免疫系统异常的疾病，其发病机制涉及遗传、环境、微生物群和免疫系统功能障碍等多因素相互作用。主要类型包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。UC病变主要局限于大肠黏膜和黏膜下层，呈连续弥漫性分布；CD则是一种慢性炎症性肉芽肿性疾病，常见于回肠末端及邻近结肠，呈节段性分布。近年来，免疫代谢重编程在IBD中的作用受到广泛关注，ITA作为连接代谢与免疫的关键分子，展现出显著抗炎潜力。

当前IBD治疗策略：从传统药物到免疫靶向治疗的突破

IBD的治疗早期主要依赖卧床休息和灌肠。1944年，磺胺吡啶（磺胺与5-ASA的化合物）的开发为后续药物研发奠定了基础。随后，皮质类固醇（如泼尼松、氢化可的松）被用于中重度急性发作期炎症的快速控制。近年来，免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）和生物制剂（如抗TNF-α单抗）的应用显著改善了患者预后，但仍存在应答率不足、副作用和复发率高等挑战。因此，开发新的治疗策略迫在眉睫。

ITA及其衍生物在IBD中的应用：新型治疗策略

凭借其抗炎、抗氧化和免疫调节特性，ITA在多种疾病中展现出治疗潜力，包括系统性红斑狼疮（SLE）、脓毒症、类风湿关节炎、银屑病和自身免疫性肝炎。在IBD中，研究发现ITA可通过多靶点机制发挥治疗作用：例如，4-OI可激活Nrf2通路抑制NLRP3炎症小体活化，从而减轻肠道炎症；ITA衍生物还能通过抑制IκBζ转录和破坏c-Jun-Fra2复合物形成来调控IL-17信号通路。动物实验证实，4-OI处理可显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎临床表现和组织学损伤。

ITA及其衍生物在IBD中的作用机制：多层次的免疫代谢调控

ITA在IBD中的机制涉及多层次的免疫代谢调控。首先，ITA可通过靶向Gasdermin E（GSDME）介导的细胞焦亡途径，抑制肠上皮细胞焦亡和氧化应激，从而增强肠上皮屏障功能。4-OI还能抑制过氧化氢（H₂O₂）诱导的结肠上皮细胞氧化应激。其次，ITA可通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）活性减少线粒体活性氧（ROS）产生，并激活抗氧化转录因子Nrf2，上调血红素加氧酶-1（HO-1）等抗氧化酶表达。在免疫调节方面，ITA可抑制M1型巨噬细胞促炎极化并促进其向M2型抗炎表型转化，通过抑制IκBζ表达减少IL-6等促炎因子产生，还能调节Th17/Treg平衡并抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成。此外，ITA还能通过抑制富马酸水合酶（FH）活性影响肠道菌群代谢，间接调节宿主-微生物互作。

ITA及其衍生物治疗IBD：与现有药物的协同效应及靶向ITA代谢通路的可行性

作为新兴免疫代谢调节剂，ITA与现有药物联合使用可产生协同或互补效应。与5-氨基水杨酸（5-ASA）联用可增强抗炎和抗氧化效果；与皮质类固醇联用可能减少激素用量和副作用；与抗TNF-α制剂联用可通过不同机制协同抑制炎症反应；与免疫抑制剂联用可多途径调节免疫应答；与JAK抑制剂联用可共同靶向细胞因子信号通路。靶向ITA代谢通路的策略包括开发ACOD1激动剂、设计新型ITA衍生物提高生物利用度、利用纳米技术靶向递送以及通过菌群工程调控肠道ITA水平。

ITA的临床转化：任重道远

尽管临床前研究结果令人鼓舞，但ITA从基础研究向临床应用的转化仍面临重大挑战。现有动物模型（如DSS或TNBS诱导的小鼠结肠炎模型）在预测人体疗效方面存在局限性；ITA及其衍生物的药代动力学特性、最佳给药途径和剂量尚未明确；长期安全性数据缺乏；患者异质性和IBD复杂微环境可能影响治疗效果；生物标志物缺乏也阻碍了精准医疗的实施。

从机制到临床：弥合差距

推动ITA治疗策略走向临床应用的核心挑战在于缺乏直接的人体数据。然而，多项间接证据强烈提示靶向ITA通路在人类IBD治疗中的价值：遗传学研究显示IRG1基因在IBD患者炎症组织中表达显著升高；代谢组学分析表明IBD患者体内ITA水平与疾病活动度相关；单细胞RNA测序数据证实IRG1/ACOD1在IBD患者巨噬细胞亚群中的特异性表达。未来需开展人体组织学研究、临床前大型动物实验、生物标志物探索和临床试验设计，以推动ITA的临床转化。

总结与展望

随着IBD发病率的逐渐上升，对其治疗甚至治愈的要求日益迫切。ITA及其衍生物通过抗氧化、抗炎、修复肠屏障、调节菌群和免疫代谢等多重机制，在IBD中显示出显著治疗潜力，并在与传统药物联用时展现出协同增效和减少副作用的优势。然而，现有研究主要集中于动物模型层面，其人体疗效和安全性仍需进一步验证。未来需要更深入的研究阐明ITA在IBD复杂微环境中的精确作用机制，加速严谨的临床研究进展，克服当前IBD治疗面临的挑战，最终为患者提供更安全、更有效的代谢免疫治疗新选择。