综述：解读去泛素化酶Ataxin-3作为癌症干预的新兴靶点

本综述系统梳理了Ataxin-3（ATXN3）从神经退行性疾病相关蛋白向癌症关键调控因子的范式转变，重点阐释其通过稳定YAP1、PD-L1等分子调控Hippo、PI3K/Akt等信号通路，在胃癌、乳腺癌等多种肿瘤中促进增殖、转移及免疫逃逸的双重功能，为开发靶向DUB的精准抗癌策略提供新视角。

　　

结构特征与生理功能

Ataxin-3（ATXN3）是由染色体14q21编码的半胱氨酸蛋白酶，属于Machado-Joseph病（MJD）蛋白酶家族。其结构包含N端的Josephin结构域（催化三联体为Cys¹⁴/His¹¹⁹/Asn¹³⁴）和C端的泛素相互作用基序（UIMs），主要负责切割泛素链并维持蛋白质稳态。在生理状态下，ATXN3参与DNA损伤修复、转录调控及线粒体动力学等过程。

癌性机制与信号通路调控

ATXN3在多种癌症（胃癌、肺癌、乳腺癌、口腔鳞癌等）中过度表达，通过稳定关键致癌蛋白驱动肿瘤进展。例如：

1. 1.
   通过去泛素化Yes相关蛋白1（YAP1）激活Hippo通路，促进细胞增殖与存活；
2. 2.
   调控PTEN-PI3K/Akt/mTOR信号轴，增强肿瘤细胞生存能力；
3. 3.
   通过TGF-β通路诱导上皮-间质转化（EMT），加速转移进程；
4. 4.
   稳定细胞周期检查点蛋白Chk1，维持基因组完整性。

免疫微环境与PD-L1调控

CRISPR筛选研究发现ATXN3是PD-L1的核心正向调控因子。其通过去泛素化作用阻止PD-L1的蛋白酶体降解，导致肿瘤细胞表面PD-L1水平升高，抑制T细胞活性并促进免疫逃逸。该机制为免疫检查点抑制剂耐药性提供了新的解释。

p53双向调控作用

ATXN3对p53的功能具有上下文依赖性：在野生型p53背景下，通过去泛素化作用稳定p53并增强其肿瘤抑制功能；而在突变型p53环境中，反而促进致癌性转化。这种双重性揭示了ATXN3在癌症中的复杂角色。

治疗靶点与转化前景

尽管目前尚无特异性ATXN3抑制剂进入临床，但其在多种癌症中的过表达及预后相关性使其成为理想的生物标志物和治疗靶点。开发靶向Josephin结构域的小分子抑制剂或针对特定癌种中ATXN3互作网络的联合策略，可能是未来精准肿瘤学的重要方向。

结论

ATXN3作为去泛素化酶家族中的多面手，其从神经退行性疾病到癌症研究的范式转移凸显了分子机制的复杂性和治疗潜力。对ATXN3结构功能、信号网络及免疫调控作用的深入解析，将为开发新型抗癌疗法提供关键理论基础。