成纤维细胞生长因子21（FGF21）改善肥胖绵羊胰岛素抵抗的作用机制研究

本刊推荐：为解决肥胖反刍动物胰岛素抵抗（IR）及妊娠毒血症风险升高的问题，研究人员围绕FGF21对胰岛素敏感性的调控作用展开研究。结果表明，FGF21可显著改善肥胖绵羊的胰岛素敏感性，提高葡萄糖清除能力，且该作用不依赖脂联素通路。该研究为代谢性疾病治疗提供了新靶点。

　　

在反刍动物营养代谢研究领域，胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）一直被视作调节营养物质分配的核心机制。尤其在妊娠后期母羊中，适度的胰岛素抵抗有助于将母体营养导向胎儿发育，但过度肥胖导致的严重胰岛素抵抗则会显著增加妊娠毒血症的发生风险。近年来，新型激素成纤维细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21, FGF21）在啮齿类和非人灵长类动物中被证实具有胰岛素增敏作用，然而其在反刍动物中的作用仍不明确。

在这一背景下，由Antonio Carlos Ramos dos Santos（隶属于德州农工大学农业与生命科学学院促进健康农业研究所）及Molly M. McGuckin、Sarah L. Giesy、Yves R. Boisclair（康奈尔大学动物科学系）组成的研究团队，以肥胖绵羊为模型，系统评估了FGF21在改善胰岛素抵抗方面的潜力与其作用机制。该研究不仅揭示了FGF21在反刍动物代谢调控中的新功能，也为防治肥胖相关代谢疾病提供了新的理论依据。相关成果已发表于《Journal of Animal Science》第103卷增刊。

研究人员采用了以下关键技术方法：通过长达48周的差异化饲喂建立肥胖与瘦型母羊模型；使用单次反转试验设计，分别给予 excipient 或人源FGF21（12.5 mg/kg代谢体重）每日皮下注射；开展葡萄糖耐量试验（Glucose Tolerance Test, GTT）和胰岛素耐量试验（Insulin Tolerance Test, ITT）以评估胰岛素敏感性；并利用生化分析手段检测血浆胰岛素、游离脂肪酸（Free Fatty Acids, FFA）及脂联素（adiponectin）水平。

研究结果如下：

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  肥胖母羊表现出显著的胰岛素抵抗：
  与瘦型组相比，肥胖组母羊体重增加更显著（55 kg vs. 9 kg，P < 0.01），皮下背脂肪厚度更高（7 mm vs. 0 mm，P < 0.01）。在代谢指标方面，肥胖组血浆胰岛素水平高出3.3倍，游离脂肪酸水平高出1.9倍（P < 0.01）。在GTT和ITT中，肥胖母羊的葡萄糖清除能力明显受损（P ≤ 0.05）。
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  FGF21降低血糖且改善胰岛素敏感性：
  研究发现，FGF21处理显著降低了血浆葡萄糖水平（P = 0.02），且这一效果与动物胖瘦无关。在肥胖母羊中，FGF21还使血浆胰岛素水平随时间逐渐下降（FGF21 × 天数交互作用，P = 0.02），但在瘦型母羊中未观察到类似效应。
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  FGF21增强葡萄糖处置能力：
  在GTT中，FGF21显著降低了胰岛素反应面积（P < 0.01）；在ITT中，则提高了胰岛素依赖的葡萄糖清除率（P = 0.04）。这些结果表明，FGF21能有效增强组织对胰岛素的响应。
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  脂联素响应存在体型差异：
  在瘦型母羊中，FGF21引起了血浆脂联素水平的逐渐升高（FGF21 × 肥胖程度 × 天数交互作用，P = 0.05），但在肥胖个体中未检测到这一效应。这说明FGF21的胰岛素增敏作用可能并不完全依赖于脂联素通路。

本研究通过严谨的实验设计证实，FGF21能够显著改善肥胖绵羊的胰岛素敏感性，促进葡萄糖代谢，且该作用在缺乏脂联素响应的情况下依然存在。这一发现不仅拓展了我们对FGF21生物学功能的认识，也提示其作为治疗反刍动物乃至其他物种代谢性疾病潜在靶点的重要价值。研究强调了在能量分配异常和肥胖背景下开展代谢干预策略的必要性，为开发针对胰岛素抵抗及相关代谢并发症的新型治疗方案提供了理论支持和实验依据。