不同血糖状态下肥胖状态变化与神经精神健康及脑结构的关联研究

本综述基于UK Biobank大样本数据，系统探讨了肥胖指标（BMI、WC、BFP）及其动态变化与神经精神疾病（卒中、痴呆、帕金森病、抑郁、焦虑）和脑结构（灰质体积、WMHs等）的关联，并首次按血糖状态（NGR、Pre-DM、DM）分层分析。研究发现肥胖（尤其持续性或进展性）对神经精神健康和脑结构有显著负面影响，且这些效应受血糖状态显著修饰。强调早期体重管理和代谢控制对预防神经精神疾病和延缓脑老化具有广泛益处。

　　

背景

肥胖是全球主要的健康挑战，通过炎症和胰岛素抵抗等机制与心脏代谢和神经精神疾病相关联。然而，关于肥胖及其纵向变化如何与血糖状态相互作用以影响神经精神健康和脑结构脆弱性，目前知之甚少。阐明这些关系至关重要，因为肥胖和血糖异常都是可改变的风险因素，可能共同加速精神疾病和脑老化。

方法

研究利用UK Biobank数据（n = 423,750，其中32,551人有脑部MRI），检验了肥胖指标（体质量指数[BMI]、腰围[WC]、体脂百分比[BFP]）及其变化与神经精神疾病（卒中、痴呆、帕金森病、抑郁、焦虑）和脑结构指标的关联。参与者根据美国糖尿病协会（ADA）标准按血糖状态分层：正常血糖调节（NGR）、糖尿病前期（Pre-DM）和糖尿病（DM）。使用Cox比例风险模型和线性回归模型进行分析。

结果

在所有血糖组中，较高的BMI、WC和BFP均与抑郁和焦虑风险增加相关，尤其在NGR组中。腹部肥胖与NGR组的帕金森病风险相关。相反，在NGR组中，BMI与痴呆风险呈负相关，这可能反映了反向因果关系。持续性肥胖和体重增加与NGR组中较高的抑郁和焦虑风险相关。在DM组中，较高的BFP与灰质、丘脑和海马体积减少以及白质高信号（WMHs）增加密切相关。BFP的这种关联代表了最稳健的成像信号，突显了脑结构在糖尿病中对过量脂肪的显著脆弱性。在Pre-DM和NGR组中也观察到类似但较弱的模式。

结论

肥胖，特别是持续性或增加的肥胖，对神经精神健康和脑结构产生不利影响，且这些效应受血糖状态显著修饰。研究结果强调了在评估肥胖相关脑风险时考虑葡萄糖代谢的重要性，并表明早期体重管理和代谢控制可能对预防神经精神疾病和减轻脑老化具有广泛益处。

引言

肥胖已成为全球最重大的公共卫生挑战之一，其患病率近几十年来稳步上升。肥胖不仅导致2型糖尿病、高血压和心血管疾病等心脏代谢疾病，还与不良心理健康结局和神经系统疾病相关。越来越多的证据表明，过量脂肪可能通过系统性炎症、胰岛素抵抗、血管功能障碍和神经内分泌紊乱等机制增加神经精神疾病的风险。

值得注意的是，肥胖是一种异质性疾病，其分布（如全身性肥胖与腹部肥胖）和组成（如脂肪与瘦体重）各不相同。不同的肥胖指标——如体质量指数（BMI）、腰围和体脂百分比——可能捕捉到身体组成的不同方面，并带来不同的健康风险。然而，这些多样的肥胖表型与神经精神和脑结构结局的关系仍不完全清楚。

此外，代谢健康——特别是血糖状态——可能显著改变肥胖对大脑的影响。血糖调节受损的个体，如糖尿病前期或糖尿病患者，通常表现出更高水平的系统性炎症、氧化应激和血管损伤，所有这些都与脑老化和精神脆弱性有关。尽管存在这种联系，但很少有大规模研究系统探讨肥胖与神经精神或神经结构结局之间的关系如何在整个血糖谱中变化。

新出现的证据还表明，血糖状态本身可能因果性地影响神经精神脆弱性和脑结局。慢性高血糖和胰岛素抵抗是糖尿病前期和糖尿病的标志，可损害神经元葡萄糖利用、促进氧化应激并破坏突触可塑性，从而加速神经退行性变。这些紊乱通常表现为脑结构改变，如灰质、海马和丘脑体积减少，以及白质高信号（WMHs）增加——这些是脑小血管疾病和认知衰退的标志。此外，高血糖驱动的系统性炎症和促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的释放可能穿过血脑屏障，导致神经炎症和情绪失调。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调和神经营养因子（如脑源性神经营养因子[BDNF]）减少进一步将葡萄糖代谢受损与抑郁、焦虑和记忆障碍联系起来。重要的是，这些机制可能以分级方式运作，在糖尿病前期存在细微影响，在糖尿病中变化更明显，而血糖调节正常的个体可能表现出不同或矛盾的关联（如BMI与痴呆之间的反向因果关系）。鉴于这一生物学原理，按血糖状态分层分析为厘清肥胖如何与代谢健康相互作用以影响神经精神疾病和脑结构脆弱性提供了关键机会。

除了静态肥胖状态，身体组成的动态变化可能提供额外的预后洞察。体重增加、持续性肥胖甚至体重减轻可能反映了与精神和认知结局差异相关的潜在健康轨迹。调查这些纵向变化对于理解肥胖相关神经生物学后果的时间性质以及为针对性干预提供信息至关重要。

尽管越来越多的人认识到肥胖对大脑和心理健康的负面影响，但大多数先前研究依赖于脂肪的静态测量，关注单时间点而非纵向轨迹。这种方法没有捕捉到肥胖的动态性质，其中体重增加、体重减轻或持续性肥胖可能反映不同的健康轨迹，具有潜在不同的神经精神后果。此外，关于这些动态变化如何与血糖状态相互作用以影响神经精神结局和脑结构改变的证据有限。解决这一差距至关重要，因为肥胖和血糖调节受损都是可改变的风险因素，理解它们的联合影响可能为预防策略提供新的见解。

基于此，我们假设：（1）较高的肥胖程度以及持续或增加的肥胖与神经精神疾病风险升高和不良脑结构变化相关，而体重减轻也可能由于潜在健康状况而指示不利结局；（2）与血糖调节正常的个体相比，这些关联在血糖状态受损（糖尿病前期和糖尿病）的个体中更为明显。

为弥补这些差距，我们利用UK Biobank数据进行了全面分析，这是一个大型、前瞻性、基于人群的队列，具有广泛的表型和神经影像数据。我们的研究旨在（1）检验多个肥胖指标与神经精神疾病发病率之间的关联；（2）探讨肥胖状态变化如何与神经精神和结构脑结局相关；（3）调查这些关联是否因基线血糖状态而异。通过整合人体测量、临床和影像数据，我们的发现为代谢健康、身体组成和大脑健康之间的相互作用提供了新的见解。

方法

研究人群

UK Biobank是一个大型、基于人群的队列，包含503,325名年龄在45-69岁之间的个体，于2006年开始的五年期间在英国各地招募。研究获得了国家研究伦理服务委员会西北-海多克（参考号11/NW/0382）的批准，所有参与者均提供了知情同意。所有程序均遵循《赫尔辛基宣言》中概述的伦理原则。在本分析中，排除基线神经精神疾病患者（n = 69,789）和缺失肥胖相关测量的个体（n = 8,730）后，共纳入423,750名参与者，其中32,551人有可用的脑结构影像数据。

肥胖指标

肥胖指标包括BMI、腰围和体脂百分比。基于这些，我们定义了三种肥胖类型：一般肥胖、腹部肥胖和高体脂百分比。BMI计算为体重（千克）除以身高（米）的平方（kg/m²）。一般肥胖定义为BMI ≥ 30 kg/m²；腹部肥胖定义为腰围男性 ≥ 102 cm或女性 ≥ 88 cm；高体脂百分比定义为男性 ≥ 25%或女性 ≥ 35%。这些肥胖类型的变化分类为：保持正常、增加、减少或保持肥胖（一般、腹部或高体脂）。

神经精神疾病结局

结局通过与医院住院记录链接识别，包括英格兰医院事件统计（HES）、苏格兰发病率记录和威尔士患者事件数据库。这些来源提供了使用国际疾病分类第十版（ICD-10）编码的住院和诊断的详细数据。主要结局包括 incident 卒中（I60–I64）、痴呆（F00–F05, G30–G31）、帕金森病（G20）、抑郁障碍（F32–F33）和焦虑障碍（F40–F48）。

脑体积测量

脑结构数据从2014年开始通过磁共振成像（MRI）获得。全脑、白质、灰质、丘脑和海马的体积来自T1加权图像，而WMHs来自T2加权扫描。脑体积使用T1图像估计的颅骨表面积进行头大小标准化，跨半球求和，然后进行z标准化。WMHs体积由于偏态性，在z标准化前进行对数转换。神经退行性相关脑体积——包括总脑、白质、WMHs、灰质、丘脑和海马——在本研究中作为连续结局。

葡萄糖代谢状态定义

根据美国糖尿病协会（ADA）标准，参与者被分为三个血糖状态组：正常血糖调节（NGR；空腹血糖[FBG] < 5.6 mmol/L且HbA1c < 5.7%，未使用降糖药物）、糖尿病前期（Pre-DM；FBG 5.6–6.9 mmol/L或HbA1c 5.7–6.4%，未使用药物）和糖尿病（DM；FBG ≥ 7.0 mmol/L，HbA1c ≥ 6.5%，或当前使用降糖药物）。

协变量评估

基线特征通过人口统计数据、生活方式评估、医疗史和体检获得。人口统计变量包括年龄、性别和种族。生活方式因素——如吸烟状况和饮酒——以及高血压和高胆固醇血症的医疗史通过问卷、访谈和链接医疗记录收集。社会经济状况使用汤森剥夺指数（TDI）评估，这是一个源自国家普查数据的反映物质剥夺的指标。身体活动使用国际身体活动问卷测量，并相应计算代谢当量任务（MET）分数。久坐行为定义为花费在驾驶、看电视或使用电脑上的时间。

统计分析

分类变量总结为频率和百分比，偏态连续变量总结为中位数和四分位距（IQR），正态分布连续变量总结为均值±标准差（SD）。为了估计肥胖指标（包括这些指标的变化）与不同血糖状态下神经精神疾病发病率之间的风险比（HRs）和95%置信区间（CIs），采用了Cox比例风险模型。这些模型调整了年龄、性别、种族、TDI、吸烟状况、饮酒、高血压、高胆固醇血症、睡眠时长、身体不活动和久坐行为。线性回归模型用于计算有神经影像数据的参与者中，脂肪指标及其变化与脑结构测量之间的β系数和95% CIs，按血糖状态分层。对于连续肥胖指标（BMI、WC、BFP），HRs估计为每增加1单位。对于分类肥胖定义（一般、腹部、高体脂）和肥胖状态变化（如持续、新发、逆转），HRs以正常组为参考计算。为控制多重比较导致的I型错误，我们使用Benjamini–Hochberg方法在所有分析中应用错误发现率（FDR）校正。

所有统计分析使用R软件（版本4.3.1）进行。报告双侧p值，统计学显著性设定为p < 0.05。

结果

基线特征

流程图见 Supplementary Figure S1。共纳入423,750名参与者。其中，11,975人（2.8%）诊断为卒中，8,478人（2.0%）诊断为痴呆，2,940人（0.7%）诊断为帕金森病，18,037人（4.3%）诊断为抑郁，21,631人（5.1%）诊断为焦虑。总队列中位年龄为58岁（IQR: 50–63）。患有神经或精神疾病的参与者通常年龄较大，中位年龄从抑郁组的57岁到痴呆组的65岁不等。患有神经或精神疾病的个体中糖尿病前期和糖尿病的比例高于总人群。卒中患者中15.3%有糖尿病前期，7.9%有糖尿病，而总样本中分别为11.9%和3.9%。

不同葡萄糖代谢状态下的肥胖指标与神经精神健康

在NGR个体中，较高的BMI与卒中（HR = 1.01）、抑郁（HR = 1.03）和焦虑（HR = 1.01）风险增加相关，而与痴呆风险呈负相关（HR = 0.98）。腰围和体脂百分比显示类似趋势，与卒中、抑郁和焦虑呈显著正相关，体脂百分比与痴呆呈负相关（HR = 0.99）。一般、腹部和高体脂定义的肥胖均与抑郁（HRs 1.26–1.33）和焦虑（HRs 1.10–1.12）风险升高相关。值得注意的是，腹部肥胖与帕金森病风险增加相关（HR = 1.11）。

在糖尿病前期组中，BMI和腰围仍与抑郁风险显著相关（HR = 1.03和HR = 1.02）。一般和腹部肥胖也与抑郁显著相关（HR = 1.34和HR = 1.38），腹部肥胖与焦虑相关（HR = 1.22）。高体脂百分比与抑郁显著相关（HR = 1.26），但与焦虑无关。

在糖尿病组中，大多数肥胖指标与卒中、痴呆或帕金森病无显著关联。然而，BMI、腰围和体脂百分比均与抑郁和焦虑风险增加显著相关。具体而言，BMI与抑郁（HR = 1.03）和焦虑（HR = 1.03）相关。腹部肥胖与抑郁（HR = 1.37）和焦虑（HR = 1.37）强相关。一般肥胖也与这两种结局正相关（抑郁：HR = 1.27；焦虑：HR = 1.43）。高体脂百分比与抑郁（HR = 1.26）和焦虑（HR = 1.27）显著相关。

不同葡萄糖代谢状态下肥胖状态变化与神经精神健康结局

体重变化与神经精神健康的关联如表1所示。在NGR个体中，体重增加和持续性肥胖均与抑郁（HR = 1.57和HR = 1.29）和焦虑（HR = 1.39和HR = 1.16）风险增加显著相关。体重减轻也与抑郁风险显著增加相关（HR = 1.41），但对焦虑的影响无统计学意义。对于卒中，仅持续性肥胖显示显著关联（HR = 1.28），而该亚组中所有体重变化组与痴呆或帕金森病均无显著关联。

腹部肥胖变化与神经精神健康的关联如表2所示。在NGR个体中，腹部肥胖增加与抑郁（HR = 1.59）和焦虑（HR = 1.21）风险较高显著相关，而腹部肥胖逆转也与抑郁风险升高相关（HR = 1.35）。持续性腹部肥胖与卒中（HR = 1.27）和抑郁（HR = 1.36）风险显著增加相关，并与焦虑呈边界关联（HR = 1.12）。该亚组中与痴呆或帕金森病无统计学显著关联。在糖尿病前期个体中，腹部肥胖增加与抑郁风险较高相关（HR = 1.65）。腹部肥胖逆转也与抑郁风险增加相关（HR = 1.92）。在DM组中，未观察到腹部肥胖变化与任何神经精神健康结局之间的关联。

体脂百分比变化与神经精神健康的关联如表3所示。虽然体脂百分比变化与大多数神经精神结局无显著关联，但在NGR个体中，体脂增加（HR 1.36）和持续性高体脂（HR 1.32）与抑郁风险升高显著相关。

不同葡萄糖代谢状态下的肥胖指标与脑结构

在NGR个体中，较高的BMI与较低的灰质体积（β = ?837.29）和总脑体积（β = ?630.32）相关，但与白质体积（β = 206.98）和WMHs体积（β = 96.51）增加相关。WC与灰质体积（β = ?435.96）和总脑体积（β = ?441.04）减少相关。一般、腹部和高体脂肥胖均与较低的灰质和总脑体积以及较高的WMHs体积相关。在糖尿病前期个体中，观察到类似模式。BMI与灰质体积（β = ?1076.42）和总脑体积（β = ?1082.11）负相关，与白质体积无显著关联。WC和BFP也与灰质和总脑体积负相关。值得注意的是，BFP与丘脑体积呈显著负相关（β = ?10.76）。一般和腹部肥胖仍与灰质和总脑体积减少显著相关。高体脂百分比与灰质（β = ?6586.42）、总脑体积（β = ?7927.99）和丘脑体积（β = ?112.29）显著减少相关。在糖尿病个体中，关联更为明显。BMI与灰质（β = ?1330.09）和总脑体积（β = ?1398.86）负相关。BFP与丘脑（β = ?18.32）和海马（β = ?12.5）体积减少显著相关。高体脂百分比特别与灰质（β = ?14230.44）、总脑体积（β = ?18844.27）、丘脑（β = ?261.47）和海马体积（β = ?208.31）减少相关。

不同葡萄糖代谢状态下肥胖指标变化与脑结构

BMI变化与不同血糖状态下的脑结构改变显著相关。在NGR个体中，体重增加和持续性肥胖均与灰质和总脑体积减少以及WMHs体积增加相关（例如，持续性肥胖：灰质 β = ?8240.57；WMHs β = 1142.39）。在糖尿病前期组中，仅持续性肥胖显示显著关联，与灰质减少（β = ?12288.90）、总脑体积减少（β = ?11956.18）和WMHs增加（β = 880.52）相关。在糖尿病个体中，持续性肥胖与灰质（β = ?15052.73）和总脑体积（β = ?14768.87）减少显著相关，而体重增加也与WMHs体积增加相关（β = 3332.76）。

腰围变化与跨血糖状态的脑结构改变相关。在非糖尿病个体中，新发和持续性腹部肥胖均与较低的灰质和总脑体积以及较大的WMHs体积显著相关（例如，持续性腹部肥胖：灰质 β = ?10458.02；WMHs β = 1171.27）。在糖尿病前期组中，持续性腹部肥胖与灰质减少（β = ?10710.78）、总脑体积降低（β = ?9919.20）和WMHs增加（β = 1040.56）相关。在糖尿病个体中，仅持续性腹部肥胖与灰质（β = ?12567.31）和总脑体积（β = ?20084.49）减少显著相关。

体脂百分比变化与跨血糖状态的脑结构差异相关。在非糖尿病个体中，体脂增加和持续性高体脂均与较低的灰质体积（例如，持续性高：β = ?4131.72）和较高的WMHs体积（β = 621.38）显著相关。体脂增加也与较小的丘脑和海马体积相关。在糖尿病前期组中，持续性高体脂与较低的灰质和总脑体积相关。有趣的是，该组中体脂逆转与较低的白质和总脑体积相关。在糖尿病个体中，仅持续性高体脂与灰质（β = ?12876.12）、总脑（β = ?18301.25）、丘脑（β = ?274.18）和海马体积（β = ?200.14）减少显著相关。

讨论

在这项大型、基于人群的队列研究中，我们全面检验了各种肥胖指标——包括BMI、腰围和体脂百分比——与不同血糖状态下神经精神结局和脑结构测量之间的关联。

首先，肥胖指标与抑郁和焦虑风险较高一致相关，尤其在NGR个体中。这些关联在不同脂肪测量中均稳健，包括一般、腹部和高体脂定义的肥胖。

有趣的是，我们还在非糖尿病个体中观察到BMI与痴呆风险之间的负相关。这一反直觉的发现先前已有报道，可能反映了反向因果关系或痴呆前驱期临床前体重减轻的影响。具体而言，几项前瞻性研究表明，非 intentional 体重减轻通常先于痴呆临床发作数年，表明BMI下降可能是疾病风险的标志而非原因。因此，较高BMI的表观保护作用应谨慎解释，因为它可能反映了前驱疾病过程的影响而非真正的生物学益处。相反，腹部肥胖与非糖尿病个体的帕金森病风险正相关，这可能反映了内脏脂肪通过慢性炎症和氧化应激途径在神经退行性变中的作用。

在糖尿病前期组中，与抑郁和焦虑的关联持续但略有减弱。重要的是，在糖尿病个体中，与神经结局（如卒中、痴呆、帕金森病）的大多数关联不再显著。然而，与抑郁和焦虑的关联仍然强烈，表明糖尿病中的心理负担可能更密切地与代谢控制、疾病负担或炎症反应相关，而非单独与体脂分布相关。

肥胖状态的动态变化也提供信息。在血糖代谢正常的个体中，体重增加和持续性肥胖均与抑郁和焦虑风险增加相关，强化了持续或恶化的肥胖可能对心理健康产生负面影响的观念。即使体重减轻也与抑郁风险升高相关，这可能反映了潜在疾病或非 intentional 体重减轻，突显了在观察数据中解释体重变化的复杂性。

腹部肥胖变化显示类似模式：新发和持续性腹部肥胖均与较高的抑郁和焦虑风险相关，而腹部肥胖逆转也与抑郁相关。值得注意的是，这些关联在糖尿病组中未观察到，可能由于糖尿病相关合并症的压倒性影响或较小样本量限制了统计功效。总体而言，这些结果强调即使在代谢“正常”个体中也需要体重管理策略以促进神经精神健康。

我们的神经影像发现进一步支持肥胖对脑结构，特别是灰质和总脑体积的有害影响。这些关联在糖尿病个体中最为突出，其中较高的BMI和BFP一致与脑组织体积减少和白质高信号（WMHs）增加相关——这些是