靶向Caspase-1治疗骨关节炎：VX-765对人软骨细胞功能与表型的多组学调控机制及治疗潜力

本综述系统阐述了Caspase-1在骨关节炎（OA）病理机制中的核心作用，通过多组学分析（转录组、蛋白组）、孟德尔随机化（MR）及功能实验验证，揭示抑制剂VX-765可显著抑制Caspase-1活性，降低细胞衰老（senescence）和基质金属蛋白酶MMP-13分泌，并增强细胞迁移能力，为开发疾病修饰型OA药物（DMOAD）提供新靶点与理论依据。

　　

背景：骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为一种退行性关节疾病，其特征包括软骨降解、软骨细胞死亡和慢性低度炎症。目前临床治疗手段如非甾体抗炎药（NSAIDs）和关节内注射（如糖皮质激素、透明质酸）仅能缓解症状，无法逆转疾病进程。Caspase-1作为炎症小体（inflammasome）的核心效应分子，不仅通过经典炎症通路（如激活IL-1β、IL-18）参与OA进展，还可能通过非经典功能（如调控蛋白分泌、溶酶体功能）影响软骨稳态。然而，其作为治疗靶点的潜力和具体机制尚不明确。

方法：本研究整合了转录组学、蛋白组学、功能实验和孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）等多种方法。利用公共数据库GSE168505，分析了OA与非OA软骨细胞中CASP1、CARD基因家族（CARD16/17/18/8）及OA相关基因的表达差异。通过TNF-α刺激人原代软骨细胞建立体外OA模型，并应用Caspase-1抑制剂VX-765（100 μM）干预，检测Caspase-1活性、细胞代谢、MMP分泌等表型。进一步采用LC-MS/MS蛋白组学分析、分子对接和MR分析，探索分子机制和因果关联。

结果：

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  CASP1及炎症/ECM降解相关基因（如IL1B、MMP13）在OA软骨细胞中显著上调，而SOX9下调。CASP1表达与衰老、炎症、氧化应激和ECM重塑相关基因呈正相关。
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  VX-765显著抑制Caspase-1活性（降低约50%），在非OA软骨细胞中减少衰老（SA-β-Gal活性下降），并在炎症条件下（TNF-α存在时）增强OA和非OA软骨细胞的迁移能力，但对细胞活力和增殖无显著影响。
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  VX-765抑制OA软骨细胞中MMP13的分泌，且分子对接分析提示Caspase-1可能与MMP13、CTSD、ABL1、MRPS11、POLR21、SMAD2和SOX9等蛋白直接结合。
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  多组学整合分析显示，VX-765重编程OA相关信号通路，显著下调衰老、炎症、补体激活和ECM组织相关通路，同时上调干扰素-α/γ反应。
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  MR分析支持CARD17/18/8基因高表达与降低OA风险存在因果关联，部分CASP1 SNPs（如rs61751523）显示保护性效应。

讨论：

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  Caspase-1在OA中通过经典（炎症）和非经典（代谢、细胞骨架重塑等）机制参与病理过程。VX-765通过抑制其活性，调控多个功能模块（线粒体翻译、应激反应、病毒防御等），并影响关键枢纽蛋白（如SMAD2、ABL1）。
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  研究观察到个体间响应异质性，可能与遗传背景（如CASP1 SNPs）和基线炎症状态相关。遗传分析提示CASP1变异与脂质代谢性状相关，且可能通过改变转录因子（如NF-κB、STAT）结合影响基因调控。
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  VX-765诱导的干扰素信号上调可能具有双面性：既可能抑制MMP-13表达促进软骨保护，也可能参与慢性炎症激活。
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  本研究局限性包括：VX-765为前药，其体内外代谢差异可能影响疗效；未排除对Caspase-4/5的脱靶效应；缺乏临床亚型分层。

结论：Caspase-1是OA发病机制中的关键节点分子，其抑制剂VX-765能改善软骨细胞功能障碍，调控多维度病理通路。针对Caspase-1的治疗策略需综合考虑个体遗传背景、炎症状态及其在生理稳态中的非经典功能，为开发个性化OA疗法提供新方向。