综述：内源性大麻素系统作为肠道纤维化的治疗靶点

本综述系统探讨了内源性大麻素系统（ECS）在肠道纤维化中的作用机制及治疗潜力。文章指出，在炎症性肠病（IBD）中，CB1受体激活通过TGF-β/Smad通路促进纤维化，而CB2受体激活则通过抑制炎症反应和PDGF通路发挥抗纤维化作用。此外，非经典受体（TRP、PPAR-γ）的调控也为抗纤维化治疗提供了新方向。尽管现有研究多集中于肝、肺纤维化模型，但靶向ECS仍有望成为缓解IBD纤维化狭窄的新型治疗策略。

　　

1 引言

炎症性肠病（IBD）是一种以胃肠道慢性炎症为特征的疾病，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。超过30%的CD患者和5%的UC患者会出现肠道纤维化并发症，导致肠腔狭窄和梗阻。纤维化进程由肠道间充质细胞（成纤维细胞、肌成纤维细胞和平滑肌细胞）驱动，通过过度产生细胞外基质（ECM）和交联酶（如赖氨酰氧化酶LOX和转谷氨酰胺酶TGase），引起组织重塑和肠腔狭窄。转化生长因子β₁（TGF-β₁）是核心促纤维化因子，通过激活Smad2/3信号通路，促进胶原基因（COL1）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达，诱导肌成纤维细胞分化和ECM合成。

2 内源性大麻素系统

内源性大麻素系统（ECS）由经典受体（CB1、CB2）、非经典受体（如PPAR、TRP）、内源性配体（anandamide-AEA、2-AG）及代谢酶（FAAH、MAGL）组成。CB1受体主要分布于神经系统和肠道神经元，CB2受体集中于免疫系统和肠道组织。AEA对CB2受体亲和力更高，而2-AG对两者亲和力相近。ECS通过Gi/o蛋白抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP水平，并调控MAPK通路和钙离子通道，参与炎症、纤维化等病理过程。

3 ECS在IBD中的表达变化

IBD患者炎症肠黏膜中CB1表达显著升高（CD: p<0.001, UC: p<0.05）。在TNBS诱导的结肠炎模型中，急性期FAAH酶活性降低导致AEA积累，激活CB受体缓解炎症；而慢性期FAAH活性升高，加重炎症。CB2受体激活可减少中性粒细胞浸润、细胞因子释放，并改善组织病理损伤。CB1或CB2基因敲除小鼠在TNBS模型中表现出更严重的炎症反应，证实ECS在肠道炎症中的保护作用。

4 经典大麻素受体在纤维化中的作用

4.1 CB1受体

CB1激活通过增强TGF-β₁/Smad通路、促进血管紧张素II（ANG II）与AT1R受体异源二聚化，上调α-SMA和胶原表达，加剧肝、肺和皮肤纤维化。使用拮抗剂SR141716A可抑制这些效应。在肠道中，CB1表达于肠黏膜下肌成纤维细胞（ISEMF），可能通过类似机制促进纤维化。但有趣的是，低浓度AEA类似物（MAEA）可加速肌成纤维细胞迁移和伤口愈合，表明浓度依赖性双向调节。

4.2 CB2受体

CB2激活表现出抗纤维化特性：激动剂JWH-133和AM1241可降低肝纤维化模型中胶原沉积、炎症细胞浸润和PDGF表达；GP1a激动剂减少皮肤纤维化中TGF-β₁和Smad3水平。在肠道背景下，CB2可能通过抑制PDGFR-β/PI3K/Akt通路和MMP-2上调延缓纤维化。大麻二酚（CBD）通过诱导肝星状细胞凋亡、降低MMP-9和iNOS表达，在多器官纤维化模型中显示治疗潜力。

5 非经典大麻素受体的作用

TRPA1通道在CD患者狭窄肠道中高表达，其激活可抑制TGF-β₁和胶原合成。PPAR-γ激动剂（如GED-0507-34和ajulemic acid）在DSS结肠炎和皮肤纤维化模型中降低α-SMA、胶原I-III和纤维连接蛋白表达，提示其通过抗炎和直接抗纤维化机制发挥作用。

6 局限性与未来方向

当前研究主要基于肝、肺纤维化模型，肠道特异性证据不足。中枢副作用限制了经典大麻素药物的应用，未来需开发靶向外周受体（如CB2、PPAR-γ）的高选择性配体。结合类器官模型、无创生物标志物和精准给药策略，可能推动ECS靶向治疗向临床转化。

7 结论

ECS通过调控TGF-β/Smad、RAS、PDGF等通路，在肠道纤维化中发挥双向作用：CB1促进纤维化，而CB2和非经典受体（TRP、PPAR-γ）主要起抑制作用。针对高风险IBD患者开发ECS靶向抗纤维化疗法，可能为延缓狭窄进展提供新策略。