综述：网络神经科学中的生物学细节与图结构

本综述深入探讨了如何将大脑建模为复杂网络，并指出当前模型在生物细节（如神经元异质性、抑制机制、胶质细胞作用）和网络结构（如方向性、高阶交互、多层级特性）上的简化局限。作者强调，需通过整合更多神经生理学特征（如可塑性、延迟、循环连接）和推广网络结构（如超图、多层网络），才能更真实地反映大脑动力学与功能，并推动理论解释从因果性向拓扑性转变。

　　

1 引言

将大脑解剖和活动表示为网络结构（即节点和连接边的集合）是一种直观方法，有助于研究结构在脑动力学和功能中的作用。复杂网络理论作为图论的统计力学方法，通过大量组件证明节点和连接身份的细节可能退居次要，因为网络属性本质上是统计性的。但大脑网络表征究竟有多普遍？大脑动力学和功能在多大尺度上依赖于节点和连接的具体细节？本文回顾了可纳入神经网络建模的神经活动方面，以及有助于表征大脑结构、动力学和功能的网络模型，进而提出一个双重问题：应纳入哪些神经和网络属性，才能使网络结构重现已知解剖模式、动态现象学，并实现功能脑活动的忠实表征？

2 脑网络建模的基础水平

网络最一般形式定义为结构N=(V,E)，其中V是有限节点集，E是连接边的集合。连接可带有权重（参数化相互作用强度）和方向。网络结构的所有信息都包含在关联的连通矩阵中，编码其组合、拓扑、几何属性及对称性。

在真实空间中，微观尺度可识别为神经元或不同尺度的神经元群，可能包含或多或少的生物细节。皮质柱常被视为皮质系统的基本动力学单元，通过稀疏的长距离皮质连接耦合。因此，在系统水平上，新皮质活动常被建模为弱耦合动力单元阵列，其行为由各类动力吸引子表示。系统单元也可被视为动力系统（如脉冲神经元），最终系统可视为一组动力系统，其状态变量根据微分方程演化，相互作用由图编码。系统状态也可由结构和变量动力学之间的时变 interplay 定义。

无论网络结构在何种语境和空间中定义，神经生理学-网络表征映射通常涉及对映射两端的剧烈简化。例如，大量研究（尤其在宏观尺度）基于简单网络结构，即无自环或无多重边。尽管看似通用，但一些已知的解剖和动态神经特征事实无法在这种简化结构中容纳，这可能限制解释已知现象或揭示未知现象的能力。

3 增加生物细节

理论和实验衍生的网络表征通常大幅简化了实际脑解剖和动态结构的细节，包括单细胞尺度。标准网络表征未包含神经活动的硬件异质性、循环性、抑制性等特征，或在建模长距离区域间通路时，未考虑连接的层状和各向异性特性，以及脑组织的电阻性质。随之而来的问题是：应添加多少及何种细节？在何种尺度上？细化神经生理信息将如何改变脑模型？

3.1 节点属性

神经活动的多方面通常可还原为网络节点。允许这种还原的解剖功能标准是尺度依赖的，最明显的方面与大脑的细胞水平结构相关。在神经元尺度，这种还原通常涉及对突触结构和生理学的简化假设，包括硬件同质性假设，以及传入信息整合产生细胞放电的方式。

3.1.1 定义有意义的神经单元

网络表征需要识别有意义的神经生理单元。尽管看似直接，但这一步并非平凡，即使在单神经元尺度。亚神经元尺度的活动可能与宏观尺度的功能相关。此外，实现捕捉神经元信息处理活动本质的适当表征，需要定义解释其整体输入-输出行为的独立电处理单元。虽然树突乔木和轴突终末已呈现执行复杂计算操作的网络结构，但单神经元常被视为简单点状单元，所有突触有平等机会影响神经元输出，输出是所有兴奋和抑制突触输入的线性加权和。然而，锥体细胞的顶树突和基树突的终末分支构成独立非线性亚单元集合。通常，可在树突树中区分 separate functional compartments，其数量取决于所考虑的树突功能方面，基于此类 compartments 及其相互作用对神经元计算能力和突触可塑性的影响。树突脉冲传播的空间范围也将定义可塑性的空间范围。功能 compartments 可在比细分支更精细的尺度上定义。具体而言，突触可塑性诱导规则在近端和远端突触可能不同，由其各自 compartments 的属性定义。

该问题在粗尺度真实空间和相空间中被复制，因为分离和离散化的有意义标准变得更具挑战性。

3.1.2 硬件异质性

兴奋性和抑制性神经元都存在大量不同类型，它们通过特定连接性和内在属性差异性地影响交叉变异性。然而，在给定尺度，尤其在考虑静态网络结构时，所有网络节点通常被假定为基本 identical。这种近似在某些尺度可能可接受，但在其他尺度可能不行，尤其在 whole system level，并可能服务于某些目标（如通过度分布估计信息传输），但当功能不是拓扑的涌现属性时（如在信息处理在节点尺度完成的尺度），可能产生误导。

一个重要问题是节点异质性（如兴奋性或耦合强度）如何影响集体动力学。单元间兴奋性异质性可能扮演双重角色：在低调制驱动状态下，它丰富系统的动力学 repertoire；另一方面，它作为有效的稳态控制机制，通过阻尼对调制输入的反应和限制发放率相关性，最终以情境依赖的方式降低系统对临界动力学转变的 susceptibility。神经异质性也可能在神经网络计算中发挥作用。如果神经系统的信息处理能力与神经元的形态多样性相关，则神经元形态的可靠描述应是神经功能表征的关键，尽管确定功能所需必要且充分的细节水平仍有待确定。注意，虽然形态信息可能被视为功能的代理，但它并不构成功能的必要或充分条件。

最后，一个重要问题是在给定大量质量不同的硬件片段时，统计力学是否可能。模型的微观基础意味着对硬件的详细描述。这似乎削弱了图论建模基础的统计力学方法的支柱，即重要对称性（可交换性、标度不变性、普适性）的丧失。

3.1.3 超越神经元

一个重要问题是大脑动力学是否仅能用经典可兴奋单元（即神经元）或其他单元来理解。例如，在人脑中，胶质细胞数量与神经元大致相当，并紧密整合到神经网络中，但通常在脑网络模型中未予考虑。胶质细胞在血管和神经网络发育中起关键作用，并控制成熟大脑中的稳态过程，为神经元提供能量，供应神经递质前体并分解神经递质。特别是，星形胶质细胞对脑网络构建、动力学和修复的基本过程至关重要，调节突触成熟、维持和消退，并在突触可塑性 orchestration 中发挥重要作用，以及在功能失调回路（如小脑网络）中恢复连接和同步化。星形胶质细胞通过称为胶质传递的过程与神经元主动通信。虽然其确切机制和功能了解甚少，但胶质递质激活神经元受体，并负责星形胶质细胞介导的突触传递和可塑性调制，充当时空整合器，解码大阵列神经元活动中的信息。新皮质神经元和星形胶质细胞之间的关系是决定内源和外源电场相互作用效应的关键因素。例如，虽然癫痫放电最终源于神经元活动，但胶质细胞可能在癫痫点燃和调制中的兴奋和炎症中起重要作用。更普遍地，非典型神经元-胶质细胞相互作用与脑病理有关，如精神分裂症。最后，突触-星形胶质细胞通信也可能在认知功能（如工作记忆）中发挥基本作用。

3.2 连接相关属性

网络建模中神经生理学细节的丢失也存在于 bare connectivity 水平。这部分是由于将解剖连接结构简化为简单网络结构，部分是由于缺乏神经信息传输和计算功能机制的知识。

3.2.1 导线属性

在真实空间中考虑神经系统时，连接代表所有尺度的大脑纤维，关注点是这些结构如何支持活动。连接承载的电流或信息量取决于导线的物理特性，如直径和长度，以及其机械和传导特性。因此，导线几何在从进化到实验的时间尺度上包含重要信息。

图论脑活动模型通常未纳入的一个重要神经属性是负载，一种由流量与容量之比给出的局部度量。与网络拓扑一起，负载及其分布信息对于预测连接故障对网络过程的影响以及理解哪些连接对特定功能关键可能至关重要。

3.2.2 延迟

大脑网络嵌入解剖空间，这导致由于有限信号传播速度而产生时间延迟。时间连续延迟系统在实践中表现出高维度和短期记忆，表达多种动力学状态，从周期和准周期振荡到确定性混沌。延迟可促进零滞后同相同步，并可稳定和 destabilise 动力系统。此外，延迟系统为简单动力系统提供高级信息处理能力。

距离依赖的传导延迟是塑造大脑动力学的关键因素，并对新皮质相位同步网络的架构有显著影响，诱导空间嵌入网络相空间的定性变化。虽然拓扑可被视为 steer 动力学通过相变的控制参数，但动力学 largely due to 异构连接的时间延迟，而非拓扑变化。在存在延迟的情况下，极限环振荡器导致集体亚稳态同步振荡模式，其频率低于振荡器的自然频率。时间延迟也在神经网络模式形成中起重要作用。例如，自发传播波可能是水平纤维时间延迟通过局部异步状态传播的涌现属性。此外，在存在传导延迟的情况下， spike-timing dependent plasticity 可在 recurrent networks 中施加活动依赖性影响 on network synchrony。最后，传导延迟对于大脑中通过相干性的长距离通信至关重要。

3.2.3 活动传播和流向

根据动态极化定律，信息单向从树突流向胞体再到轴突。然而，对于许多类型神经元，可兴奋离子树突电流允许树突动作电位反向传播。因此，神经元本身包含内源性反馈机制。反向传播动作电位对树突功能和突触可塑性有许多重要后果。例如，体细胞动作电位可触发 burst due to its interaction with the dendrites。此外，树突几何与通道密度和特性一起，在决定动作电位和树突脉冲的前向和反向传播中起关键作用。同样，突触可离心和向心传播活动，在 entire group of dendrites 上分布输入和输出。

3.2.4 连接密度和解剖功能结构

解剖和动态脑网络长期被认为是高度稀疏的。然而，关于脑活动的全局估计尚无普遍共识。例如，虽然轴突绝对数量的估计表明人类皮质区域稀疏连接，但皮质区域可能比先前承认的连接更紧密。在随机网络中，稀疏性将确保神经元共享可忽略比例的突触前邻居和输入，因此其活动通常不相关，但在非平凡、密集连接的皮质群体中，情况并非如此。

致密化可能诱导非平凡结构转变，包括各种阶团数量随网络节点数的标度相变和 absence of self-averaging，连接密度原则上可能影响网络韧性，尽管解剖 disruption 或 decreased connectivity 都不是功能 disruption 的必要条件。从建模角度，不正确的密度估计（相当于对系统下采样）可能最终导致低估网络规模。在相变附近，相关性发散，此类系统可能导致有限尺寸效应，从而隐藏临界性或罕见区域效应。此外，连接的正确估计对于获得关联动态模式维度的忠实表征至关重要。此外，虽然强连接可能包含系统的基本特征，但弱连接（常在实验数据分析中被遗漏）可能是识别系统所必需的，未能包含它们可能导致关于网络稳定性和对网络 dismantling 的稳健性的不正确结论。

3.2.5 介观结构原理

任何大脑皮质结构模型都应纳入或解释其解剖和生理的一般组织特性。例如，大脑皮质呈现分层组织，层数在系统发育不同的皮质中不同。此外，各种皮质和皮质下区域有拓扑排列， whereby spatially adjacent stimuli are represented in adjacent cortical locations，以及柱状结构， whereby neurons within a vertical column share similar functions and connections and are connected horizontally to constitute functional maps。

在几乎所有皮质区域，输出的 substantial part targets its area of origin。在循环结构中，给定神经元可从网络中任何其他神经元接收输入，模糊上游或下游活动的概念，因此其活动受网络影响，而不仅是外源传入输入。这种结构特性使网络能够在比单个刺激时间尺度大得多的时间尺度上执行计算，如工作记忆、决策、通过模式完成的回忆，或感觉信息与存储知识的整合。

3.3 节点-连接接触区域

脑网络建模中最被忽视的方面或许是节点-连接交界处。接触类型和位置通常是风格化的，即使在神经元水平。此外，在大尺度模型中，接触效应被建模为流，因此隐含地被认为是兴奋性的。

3.3.1 接触区域和信号整合

在解剖和功能上，不同脑单元接触其他单元的区域有时难以表征，即使在单神经元水平。一方面，许多神经元不通过线性一对一连接，而是形成具有侧支的神经突，或在主轴突的不同段分支，与多个突触目标连接或高度分支的突触终止区。另一方面，动作电位通常被认为在轴突的特定子区域 initiated， along which they propagate promoting neurotransmitter release at synaptic terminals。然而，在某些情况下，神经元可能在形态和动态上不同，例如，它们可能没有真正的轴突，细胞的基本功能方面由树突承担。脉冲也可在树突产生，尽管其功能意义仍知之甚少。此外，树突树通常被视为由被动电缆组成的空间扩展系统，电流扩散用电缆方程理解，但在此类系统内的信号整合规则、它们如何影响突触输入处理、与不同形式可塑性相互作用，并最终贡献于大脑计算能力，仍是知之甚少的问题。此外，星形胶质细胞在突触整合和处理中作用的证据，以及 tripartite synapses（星形胶质细胞和神经元双向通信的配置）进一步复杂化了单神经元尺度的接触区域功能结构。最后，在介观和宏观尺度，接触区域更难以 delineate，因为节点轮廓和连接的定义都需要情境依赖的假设。

3.3.2 抑制

神经活动的一个关键方面，其与网络结构的关系仍难以纳入，是抑制。抑制在 essentially all neural scales 起重要作用。在单神经元尺度，来自不同源的抑制性输入靶向特定树突子域，从远端到近端树突区域。这种区域特异性靶向在控制树突过程、同步其活动和调节可塑性中起关键作用。此外，虽然兴奋和抑制在竞争脉冲生成的方式上不对称，但抑制性突触与 spike trains 之间的高信息传递相关，这通常 exclusively ascribed to excitatory synapses。在介观和宏观尺度，抑制在神经系统的同步中起关键作用。兴奋环路的抑制性控制构成皮质功能的通用组织原则，稳定脑活动。例如，抑制性反馈可去相关网络。此外，抑制性神经元被提议在控制皮质微连接组中起重要作用。另一方面，虽然证据表明兴奋性神经元形成具有非平凡结构的网络，其精细尺度特异性由抑制细胞类型和连接性决定，但抑制性中间神经元连接性倾向于局部全对全。

神经元的集体动力学状态，称为异步状态，以 sporadic relatively uncorrelated firing with high temporal variability 为特征，源于兴奋和抑制力量的 interplay。值得注意的是，这种平衡依赖于胶质细胞的作用，特别是星形胶质细胞。

抑制也构成高精度计算的重要成分。兴奋/抑制平衡的维持可能允许皮质神经元构建高维群体编码，并通过空间扩展机制学习其输入的复杂函数，该机制远比局部泊松率编码精确。

抑制如何影响网络相关属性和网络结构上发生的过程？首先，抑制在路由中起重要作用。其次，它可能通过可塑性机制影响网络结构。特别是，中间神经元有助于兴奋性突触 long-term plasticity 的诱导；反之，兴奋性传递调制抑制性突触可塑性。通过调制可塑性，抑制、抑制性可塑性和连接性 play important functional roles。例如，抑制控制海马循环网络中 sharp-wave ripples 的持续时间，这些 ripples 介导学习，而抑制性可塑性支持海马中的 replay generalisation。此外，抑制性连接性决定兴奋性可塑性网络的形状。另一方面，虽然神经结构异质性可能局部影响兴奋/抑制平衡，但平衡状态可能通过稳态机制恢复，这些机制本身可能由抑制机制调节。同样，最近表明网络通过平衡这些活动之间的连接性来适应兴奋-抑制组成的慢性改变。

3.4 多尺度和场相关属性

到目前为止，我们提到了可映射到网络结构特定区域的神经机制。然而，其他重要神经机制不易映射到局部网络结构。 arguably 最突出的两个是与学习和适应相关的神经机制，以及神经调制。

3.4.1 学习、可塑性和适应

到目前为止，焦点一直放在神经活动的空间局部静态或稳态属性上。然而，神经群体能够改变其属性以学习并适应环境的新挑战。例如，白质是可塑的，髓鞘可以 activity-dependent way 修改。这对许多神经参数有重要影响，例如延迟，因为白质 governs transmission speeds along axons。大脑可塑性的一个重要机制 represented by Hebbian learning，即当神经元同时激活时，它们之间连接强度增加。Hebbian learning alone would lead to dynamic instability and runway excitation，并最终导致 complete circuit synchronisation。动态稳定性可以通过各种方式实现，例如通过稳态可塑性，神经元通过其控制自身的兴奋性，最终调节发放率或在 various time scales 稳定网络动力学。稳态可以通过各种神经生理机制实现，例如突触缩放或效能重分布、膜兴奋性适应，或神经元-胶质细胞相互作用。突触可塑性可能不仅发生在诱导期间活跃的突触，也发生在诱导期间不活跃的突触。虽然这两种机制在相同时间尺度上操作，但它们具有不同的计算属性和功能角色。前者介导突触权重的关联修改，而后者 counteract runaway excitation associated with Hebbian plasticity and balances synaptic changes。

突触强度调整只是众多可能稳态调节机制之一。学习中的关键作用也可能由神经元的 suprathreshold activation 及其整合扮演。神经元活动由兴奋性和抑制性突触输入强度决定，但也由内在发放属性决定，这些属性由向内和向外电压依赖电导的平衡调节，分别稳定平均神经元发放率并控制突触输入和发放率之间的 shifts。

可塑性与 recurrent neural networks 中复杂动力学状态的生成相关。例如，突触易化和促进促进规则和不规则网络动力学。抑制性突触的可塑性可稳定不规则动力学，而基于活动强度或 spike timing 的突触可塑性可诱导临界波动和从随机亚临界到有序超临界动力学的相变。尽管通常被视为纯粹局部现象，因此最好理解为属于节点-连接接触区域，但关于 Hebbian、稳态和其他可塑性机制实际相互作用的时空尺度及其确切功能角色，仍存在相当大知识 gap。

3.4.2 神经调制

神经元活动在 various spatial and temporal scales 受众多化学信使调节，包括神经递质、神经调质、激素。这些系统通常被视为点状的，因为它们起源于明确的脑干和前脑核团，其效应作为神经元网络的通用扰动进行研究。然而，应区分神经调制核团的准点状结构和神经调制后果的网络状结构。这些化学信使通过发散和汇聚通路的复杂网络发挥其效应。例如，不同递质可通过相同网络行动。此外，递质效应通常取决于其他递质的存在，并以高阶功能现象为特征，如 metamodulation，即一种调质的作用由另一种调质门控。感兴趣的不仅是每种这些化学物质对神经网络拓扑属性的影响，也是神经调质的复杂高阶网络的效应。全局网络动力学和功能空间如何从递质的多维输入空间产生？神经调制是否应被视为外在结构？它是否有自己的网络结构，还是应被视为其不属于的系统的调制器？如果是后者，这种相互作用应如何建模？

神经调质长期已知塑造神经回路。更具体地，有人提出神经调制系统使大脑能够灵活切换网络拓扑，以状态和活动依赖的方式。然而，各种神经调制系统如何与可塑性机制相互作用以促进脑功能，了解甚少。特别是，神经调质在何种类型的网络上、何种网络属性、如何及在何种尺度上行动？

4 微调网络结构

在前部分，我们考察了通常未纳入神经网络建模（尤其在系统水平尺度）的一些神经属性。对于网络模型简化脑结构和动力学所丢失的信息，以及反之，此类网络表征及其可能产生的现象学对细节简化的稳健性程度，尚无清晰图景。

这里我们考察可明确纳入和解释关键神经属性的网络结构。将大脑理解为网络系统至少有两个重要概念方面。为系统配备网络结构带来许多假设和相应限制。可还原为网络结构的条件，包括可离散性、内在性、结构保持性，已在别处详细讨论。我们暂时假定系统可在至少某些水平上被充分描述为网络系统，但用于建模此类系统的网络结构可能未能纳入其解剖、动力学和生理学的重要方面。这意味着网络结构对系统的某些重要方面（特别是其动力学和功能）是“相关的”。反之，将大脑理解为特定网络结构对系统动力学、其上发生的过程以及最终其功能有影响。例如，特定连通性度量类的选择诱导关联网络结构组合、拓扑和几何属性的相应变化，以及相空间几何，因此不同的现象学和物理学。

以下问题被提出：如何修改网络结构以纳入网络细节？此类网络结构变化的现象学后果可能是什么？我们能否通过改变网络结构解释更多神经现象学？是否有实验证据支持给定推广结构？系统行为对其基本结构变化的稳健性如何？假定简单、无向、未加权和静态网络结构为基础水平，本质上存在三种方式处理未考虑的神经属性：1) 考虑原始结构的不同属性，例如连通矩阵的属性；2) 将系统理解为具有不同允许组成属性的网络结构；3) 将系统理解为定性不同的基于网络的结构。

4.1 标准网络神经科学中较少探索的道路

4.1.1 自由度

定义相关神经单元和相关自由度的一般神经科学问题在为系统配备网络结构时被复制。在网络水平，离散化过程原则上可基于各种属性，在真实空间中识别真正功能组成单元仅是其中之一。

在真实空间表征中，系统的自由度最常被识别为节点，无论在何种尺度定义网络结构，但尤其在系统水平。另一方面，在统计力学中，系统的自由度被识别为连接，而粒子数量扮演经典物理系统中体积的角色。在相应的对偶网络中，节点变为连接，反之亦然。虽然这两种网络在某种意义上是等价的，但基于连接的方法可能允许在所有长度尺度定义细粒度血管数据，因此 also measuring blood flow conductance, current and inferring pressure differences for each link。

网络结构的另一个重要方面是，无论如何定义，自由度可以在真实空间中有自己的时空动力学。因此，在动力学和功能水平，将系统视为流体结构可能是合适的，其中节点和连接都可能 non-stationary。节点可能 appear or disappear, merge as a result of physiological or pathological conditions at various spatial and temporal scales or change their spatial location。例如，在亚神经尺度， spine motility 可能被视为移动节点。节点也可能构成它们被投影到的陪域中的局部子空间，但可能源于域空间的非局部子空间。类似地，同时发放的神经元活动可被识别为网络的节点，其连接是神经元 themselves。