基于临床剂量组学构建肺癌中重度放射性食管炎风险预测模型及个体化治疗策略优化研究

本刊推荐：本研究针对肺癌中度大分割放疗（MHRT）后≥3级放射性食管炎（RIE）的预测难题，整合临床与剂量几何特征，通过弹性网络（elastic-net）特征筛选与Firth惩罚逻辑回归构建预测模型。经完全嵌套Bootstrap（B=1000）内部验证，模型展现出中等区分度（校正后AUC=0.608）与良好校准性（Hosmer–Lemeshow p=0.449），其诺莫图（Nomogram）与决策曲线（DCA）证实具备临床实用性与风险分层价值，为RIE个体化防治提供新工具。

　　

背景与目的

中度大分割放疗（Moderate Hypofractionated Radiotherapy, MHRT）作为肺癌治疗的重要手段，虽可缩短疗程并提升局部控制率，却也显著增加了严重放射性食管炎（Radiation-Induced Esophagitis, RIE；≥3级）的发生风险。严重RIE不仅损害患者生活质量与治疗依从性，还可能迫使放疗中断。本研究旨在基于临床与剂量学因素构建预测模型，以识别接受MHRT的高危患者，并为个体化治疗策略提供依据。

材料与方法

研究纳入105例接受MHRT的肺癌患者，终点事件定义为≥3级RIE。模型开发过程中，候选变量经过单规则插补与标准化处理，再通过弹性网络回归（α=0.5）进行变量筛选，并采用Firth惩罚逻辑回归构建模型。为评估内部稳健性，研究执行了完全嵌套Bootstrap验证（B=1000），计算乐观校正后的性能指标及95%置信区间。区分度通过ROC曲线与AUC评估，校准性能通过校准曲线与Hosmer–Lemeshow检验评价，临床效用则借助决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA）进行验证。最佳阈值由Youden指数确定，并绘制诺莫图以促进临床可视化与应用。

结果

RIE≥3级的发生率为16.2%（17/105）。弹性网络回归筛选出5个预测变量进入最终模型：肿瘤靶区平均体积（mean GTV）、V₅、D_2cc、周向受照2.6 Gy长度与周向受照3.0 Gy长度。Firth模型表现出良好的表观性能：AUC=0.771，Brier评分=0.114。经Bootstrap校正后，区分度降至AUC=0.608（95% CI: 0.464–0.761），Brier评分=0.176（95% CI: 0.114–0.247）。Hosmer–Lemeshow检验χ2=7.84，p=0.449，显示模型整体拟合良好。Youden指数确定的最佳截断值为0.13，据此将患者分为高风险（预测概率≥0.13）与低风险（<0.13）组。DCA显示在0–0.8阈值概率范围内，模型净收益优于“全干预”与“无干预”策略。

讨论

本研究首次聚焦于MHRT背景下RIE的预测问题，突出了剂量几何参数（如周向受照长度与D_2cc）在预测中的重要性。与以往基于常规分割或立体定向放疗（SBRT/SABR）的研究相比，该模型整合了多维度剂量分布特征，更贴合临床实际需求。尽管校正后AUC仅属中等，但其高阴性预测值（NPV=98.0%）表明模型在排除非高危患者方面具有显著优势，适用于资源优化配置与风险分层管理。

变量分析显示，mean GTV增大可能通过扩大照射野与增加食管累积剂量而推高RIE风险；V₅反映低剂量照射范围，其与黏膜亚临床损伤及修复功能障碍密切相关；D_2cc作为局部热点剂量代表，直接关联于黏膜屏障破坏与炎症级联反应；而周向剂量长度参数则从三维空间分布角度补充了传统剂量体积直方图（DVH）的不足，强调剂量分布的空间异质性在毒性发生中的角色。

结论

本研究成功构建并内部验证了一个简约而实用的预测模型，用于评估肺癌患者MHRT后发生≥3级RIE的风险。模型包含mean GTV、V₅、D_2cc、周向2.6 Gy与3.0 Gy受照长度五个关键变量，表现出可接受的区分度与校准性能。在0.13的决策阈值下，模型具备优异的排除能力，适用于临床风险分层与治疗优化。后续需通过多中心外部验证与模型校准进一步推广其应用，并可探索融入影像组学或炎症生物标志物以提升预测精度。