术前全身炎症与TAVI术后传导阻滞的关联：炎症生物标志物在风险分层中的作用

本前瞻性研究探讨了术前全身炎症标志物（包括SII、NLR、PLR和LMR）与经导管主动脉瓣植入术（TAVI）后传导阻滞（CB）及心功能结局的关联。研究发现，高SII、NLR和PLR显著增加CB风险，而高LMR具有保护作用；性别分层显示女性关联更强。炎症标志物，尤其是LMR，亦与术后射血分数（EF）和左心室容积（LV）变化独立相关。本研究为TAVI术前炎症风险评估及个体化管理提供了新的生物标志物依据。

　　

引言

严重主动脉瓣狭窄（AS）是一种进行性且危及生命的瓣膜性心脏病，主要影响老年人群。经导管主动脉瓣植入术（TAVI）已成为具有高手术风险或禁忌症的症候性严重AS患者的主要治疗手段。尽管TAVI具有微创性和临床成功性，但传导障碍仍然是常见且严重的并发症，包括新发左束支传导阻滞（LBBB）、完全性房室传导阻滞（AVB）以及后续需要永久性起搏器植入（PPMI）的情况，这些都可能对左心室重构、功能恢复和长期生存产生负面影响。

越来越多的证据表明，全身炎症在心血管重构、心肌损伤和电传导障碍中发挥着关键作用。来自常规血液检查的炎症生物标志物——如全身免疫炎症指数（SII）、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）、血小板-淋巴细胞比率（PLR）和淋巴细胞-单核细胞比率（LMR）——已被证明能够预测多种心血管疾病的不良结局，包括冠状动脉疾病、心力衰竭以及心脏手术后的并发症。其中，NLR已被广泛验证为冠状动脉疾病（CAD）严重程度和长期心血管结局（包括死亡率和主要不良心血管事件（MACE））的预测因子。SII整合了中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数，在急性冠状动脉综合征和介入后环境中表现出更优的预后性能。此外，升高的PLR和降低的LMR与动脉粥样硬化负荷和全身炎症状态相关，进一步支持了它们在心血管风险分层中的价值。这些标志物提供了关于先天性和适应性免疫反应平衡的见解，并反映了全身炎症的严重程度。然而，关于术前全身炎症与TAVI术后传导阻滞风险之间关联的数据仍然稀缺且不明确。

因此，本前瞻性研究旨在评估接受TAVI患者术前全身炎症标志物与术后传导阻滞发生之间的关联。研究假设是，炎症指数（如SII、NLR、PLR）的升高和LMR的降低与传导障碍风险增加独立相关。理解这一关系可能有助于术前识别高风险患者、优化患者选择并定制围手术期监测策略，以改善TAVI后的结局。

方法

研究人群

这项前瞻性观察性研究纳入了2020年9月至2024年4月期间在安徽医科大学第一附属医院心脏外科接受TAVI治疗的连续AS患者。纳入标准包括：（1）经多学科心脏团队全面评估后确认诊断为严重AS并符合TAVI条件的患者；（2）可获得术前实验室数据，包括全身炎症标志物如SII、NLR、PLR和LMR。

排除标准为：（1）接受了外科主动脉瓣置换术或其他介入治疗而非TAVI的患者；（2）术前或术后数据不完整；（3）患有可能显著影响全身炎症水平的合并症（如活动性感染、自身免疫性疾病或近期恶性肿瘤）。

TAVI手术操作

所有TAVI手术均在安徽医科大学第一附属医院心脏外科进行。术前评估包括计算机断层扫描、心电图（ECG）和经胸超声心动图（TTE）。所有病例均经多学科团队会议讨论以确定其TAVI适用性。

手术采用标准生物瓣膜植入技术，术后最初24小时进行连续心电图监测。对出现显著传导异常的患者延长监测时间。术后常规评估包括每日临床评估、住院期间心脏功能的TTE检查和12导联心电图。

全身炎症标志物

全身炎症标志物，包括SII、NLR、PLR和LMR，根据术前血液检查结果计算。所有患者的血样均在TAVI手术前24小时内采集，作为常规临床评估的一部分。

这些标志物的计算公式如下：

SII =（血小板计数 × 中性粒细胞计数）/ 淋巴细胞计数

NLR = 中性粒细胞计数 / 淋巴细胞计数

PLR = 血小板计数 / 淋巴细胞计数

LMR = 淋巴细胞计数 / 单核细胞计数

所有测量均使用标准化自动分析仪由医院临床实验室完成。在主要分析中，这些标志物作为连续变量进行分析。选择这些标志物是因为它们反映了全身炎症反应的不同方面，并与各种临床结局相关。

术后心脏结局与传导阻滞

本研究的主要结局是术后心脏结局和术后传导阻滞。

术后心脏结局包括射血分数（EF）、左心室容积（LV）和左心房大小（LA），这些均通过TAVI前和出院前的经胸超声心动图（TTE）测量。计算EF、LV和LA的变化以评估术后心脏功能和结构。

术后传导阻滞根据标准心电图标准定义，包括：

1. 1.
   新发完全性房室传导阻滞（三度AV传导阻滞），
2. 2.
   高度二度AV传导阻滞（莫氏II型伴心动过缓），
3. 3.
   新发或恶化的左束支传导阻滞（LBBB），
4. 4.
   或其他需要永久起搏器植入（PPMI）的临床显著传导障碍。

所有患者术后至少接受24小时连续遥测监测，对发生传导异常的患者延长监测时间。此外，在整个住院期间每日进行12导联心电图以监测传导阻滞的持续或缓解情况。

对于需要PPMI的患者，植入术在同一住院期间进行，通常在持续传导障碍≥24小时后。最终决定由包括结构性心脏病团队和电生理专家在内的多学科团队做出。

协变量

根据其临床相关性和对全身炎症标志物与术后传导阻滞之间关系的潜在影响，仔细选择了潜在的混杂变量。纳入的协变量包括年龄、性别、欧洲心脏手术风险评估系统评分（Euroscore2）、吸烟、饮酒、居住地（ urban 或 rural）、高血压、糖尿病、职业分组和教育分组。职业分组根据患者自我报告的就业状况分为三类：非农业工作者、农民和退休人员，以考虑可能影响健康结局的社会经济差异和生活方式因素。教育分组根据最高教育水平分为三个层次：小学及以下、初中或高中、大学及以上，作为社会经济地位和健康素养的代理变量。这些协变量被纳入多变量逻辑回归模型，以调整潜在的混杂效应，并分离全身炎症标志物（如SII、NLR、PLR和LMR）与术后结局之间的独立关联。

统计分析

所有统计分析均使用R软件（版本4.3.1）进行。补充表S1显示了缺失数据情况：身高（14例，9.03%）、体重（2例，1.29%）、ICU停留时间（1例，0.65%）存在缺失值；其他变量（性别、年龄、高血压等）无缺失。缺失数据通过均值插补（连续变量）和众数插补（分类变量）处理。连续变量的正态性使用Shapiro-Wilk检验评估。参数变量以均值±标准差（SD）表示，非参数变量以中位数（四分位距，IQR）报告。分类变量以频数（百分比）表示。

根据患者TAVI术后是否发生传导阻滞将其分为两组。采用以下统计检验比较这些队列之间的数据：Student's t检验用于参数连续变量，Mann-Whitney U检验用于非参数变量，χ2检验或Fisher精确检验（如适用）用于分类变量。Wilcoxon符号秩检验用于分析钙化分布。

为了探索全身炎症标志物与术后心脏结局（包括EF、LV、LA）和传导阻滞风险之间的剂量反应关系，使用了限制性立方样条（RCS）函数。RCS方法提供了一种灵活的方法来模拟连续炎症标志物（如SII、NLR、PLR和LMR）与这些结局之间潜在的非线性关联。分析使用三个节点，分别位于连续变量分布的25th、50th和75th百分位数。生成可视化图以评估每个炎症标志物与心脏功能、结构以及传导阻滞风险之间剂量反应关系的形状。

使用逻辑回归评估术前全身炎症标志物（如SII、NLR、PLR和LMR）与术后传导阻滞之间的关联，报告比值比（OR）和95%置信区间（CI）。使用线性回归模型评估全身炎症标志物与术后EF、LV和LA之间的关联。报告回归系数（β）和95% CI。

双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。出于数据保密性，研究数据不公开提供。

结果

基线特征

按术后是否存在传导阻滞分层的研究人群基线特征见表1。共纳入155例接受TAVI的患者，其中55例（35.5%）发生传导阻滞（CB）。CB组和非CB组在人口统计学特征（年龄、BMI、居住地、职业、教育）、心血管危险因素（高血压、糖尿病、吸烟、饮酒）或围手术期变量（Euroscore2、手术时间、ICU停留时间、总住院时间）方面均无显著差异（所有P > 0.05）。相比之下，发生CB的患者表现出显著更高的SII（443.24 vs. 361.69; P = 0.048）、NLR（2.71 vs. 2.18; P = 0.016）和PLR（135.26 vs. 110.88; P = 0.039）水平，以及更低的LMR（3.38 vs. 3.83; P = 0.031），表明全身炎症加剧与传导障碍发生之间存在潜在关联。

全身炎症与传导阻滞风险的剂量反应关系

如图1所示，RCS分析显示较高的NLR和PLR水平与术后传导阻滞风险呈正相关（P_overall分别为0.028和0.027）。SII显示出相似趋势但未达到统计学显著性（P_overall = 0.064）。LMR显示出负相关，但也不显著。这些发现表明全身炎症与TAVI术后传导障碍之间存在潜在的线性关系。

如图2-4所示，大多数炎症标志物与术后心脏功能结局之间未观察到显著关联。一个例外是LMR，它与术后EF呈负相关（P_overall = 0.006）。未发现任何标志物与左房直径或LV的变化存在显著趋势。

全身炎症与术后心脏功能和结构的关联

线性回归分析结果总结于表2。在全身炎症标志物中，只有LMR显示出与多个心脏参数的统计学显著关联。较高的术前LMR与较低的术后EF（β = –0.7856; 95% CI: ?1.4971 to ?0.0741; P = 0.0321）和增加的LV（β = 0.0870; 95% CI: 0.0199–0.1542; P = 0.0121）显著相关。未观察到LMR与LA的显著关联。其他炎症标志物——包括SII、NLR和PLR——与术后EF、LV容积或LA大小均无统计学显著关联（所有P > 0.05），尽管NLR与LA扩大显示出边界趋势（β = 0.0327; P = 0.0790）。

在性别分层分析中（补充表S2），术前全身炎症与术后心脏功能参数之间的关联在男性和女性亚组中基本一致。值得注意的是，LMR与EF之间的负相关在两种性别中均存在但未达到统计学显著性（女性P = 0.1989；男性P = 0.1226）。然而，在男性患者中，LMR与LA增加显著相关（β = 0.1045; 95% CI: 0.0157–0.1934; P = 0.0237），这一关系在女性中未观察到（P = 0.1858）。在任一亚组中，未发现SII、PLR或NLR与EF、LV或LA测量值的其他显著关联（所有P > 0.1）。

这些发现表明，LMR可能是术后结构变化的更敏感指标，尤其是在男性中，尽管效应量适中，需要在更大的队列中进一步验证。

全身炎症与传导阻滞风险的关联

多变量逻辑回归分析显示，所有四个全身炎症标志物均与术后传导阻滞风险显著相关（表3）。较高的SII（OR = 1.0009; 95% CI: 1.0001–1.0016; P = 0.0289）、PLR（OR = 1.0079; 95% CI: 1.0022–1.0137; P = 0.0065）和NLR（OR = 1.1630; 95% CI: 1.0189–1.3276; P = 0.0253）水平与传导阻滞风险增加独立相关。相反，较高的LMR与风险降低相关（OR = 0.7435; 95% CI: 0.5800–0.9532; P = 0.0194）。这些结果表明，术前全身炎症升高可能是TAVI术后传导障碍的重要预测因子。

在性别分层亚组分析中（补充表S3），这些关联在女性患者中更为明显。在女性中，SII（OR = 1.0014; P = 0.0452）、PLR（OR = 1.0114; P = 0.0127）和LMR（OR = 0.6345; P = 0.0451）仍然与传导阻滞风险显著相关，而NLR显示出边界趋势（P = 0.0842）。相比之下，在男性亚组中，所有关联均未达到统计学显著性（所有P > 0.16）。这些发现表明，全身炎症标志物对女性传导阻滞的预测价值可能强于男性。

讨论

在这项针对接受TAVI患者的前瞻性研究中，我们发现术前全身炎症标志物——包括SII、NLR和PLR——与术后传导阻滞风险呈正相关，而LMR则呈负相关。值得注意的是，这些关联在女性患者中表现得更为明显。LMR是唯一与术后EF和LV变化显著相关的炎症标志物。此外，在男性患者中，LMR与LA增加显著相关。这些发现表明，升高的全身炎症标志物，如NLR和SII，有助于识别术后传导阻滞高风险患者。在临床实践中，这可以指导对高风险患者进行延长的心电图监测和更密切的随访。此外，升高的炎症标志物可能提示需要调整手术操作，例如谨慎的瓣膜定位，以最小化TAVI期间传导障碍的风险。这些步骤可以改善个性化护理并减少手术并发症。

这些结果与先前显示炎症基础标志物在心血管疾病中具有预后价值的研究一致。在TAVI背景下，炎症可能通过几种病理生理机制导致传导系统脆弱性。中性粒细胞作为心肌损伤的第一反应者，迅速被招募到梗死部位并释放活性氧（ROS）和促炎介质，从而加剧组织损伤并促进纤维化。它们还形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）， contribute to local inflammation and cardiac injury。尽管中性粒细胞在后期也发挥抗炎和修复作用，但其急性激活通常会放大心肌损伤。与此同时，血小板在高血压和心房颤动等促炎条件下被激活，并释放转化生长因子-β1（TGF-β1），刺激成纤维细胞增殖和心房纤维化。血小板-中性粒细胞相互作用可通过中性粒细胞坏死性凋亡和NET释放进一步增强炎症，促进血栓形成和组织损伤。中性粒细胞、血小板和成纤维细胞之间的相互作用在心脏纤维化的发展中起着核心作用。

此外，中性粒细胞来源的警报素如S100a8/a9可以激活心脏成纤维细胞，启动 contribute to myocardial remodeling 的炎症级联反应。中性粒细胞内的NLRP3炎症小体通过白细胞介素-1β（IL-1β）产生和NET沉积进一步促进心肌损伤。除了这些细胞相互作用外，巨噬细胞和淋巴细胞等免疫细胞对于清除坏死组织和在心脏修复过程中调节促炎和抗炎反应之间的平衡至关重要。倾斜的免疫谱可能加剧纤维化重构并增加不良结局的风险。

此外，全身炎症可能破坏自主神经调节，导致电生理不稳定。有证据表明，升高的炎症负荷可以抑制迷走神经张力并增加交感神经活动，从而降低心率变异性（HRV）并使患者易发生不良心血管事件。在内毒素血症模型中，交感神经激活也被证明可以下调炎症反应，表明炎症与自主神经平衡之间存在双向相互作用。而且，全身炎症与颈动脉粥样硬化相关，后者可损害自主神经输出并进一步加剧炎症失调。这些发现突出了炎症、自主神经功能障碍和致心律失常风险之间复杂的相互作用。

虽然研究发现LMR与术后EF和LV容积之间存在统计学显著关联，但效应量相对较小（例如，EF的β = ?0.7856）。这表明LMR可能不是术后环境下心脏结局的强有力独立预测因子。相反，LMR可以作为一种补充标志物，当与其他临床和炎症变量结合时，可以提供关于患者预后的额外见解。然而，鉴于效应量适中，LMR在常规实践中的临床效用应谨慎解读。需要更大队列和更稳健验证的进一步研究来确定LMR是否可以有效整合到接受TAVI或其他心血管手术患者的风险分层模型中。

这是首批全面评估多种全身炎症指数与TAVI后电生理和结构结局之间关联的研究之一。与先前主要关注解剖或手术预测因子的研究不同，我们的研究引入了常规可用的炎症生物标志物——SII、NLR、PLR和LMR——作为传导阻滞的新预测因子。限制性立方样条建模的使用允许详细评估潜在的非线性关系，增强了剂量反应模式的可解释性。此外，按性别进行的亚组分析揭示了重要的性别特异性差异，可能为个性化护理提供信息。在女性中观察到的更强关联可能归因于激素影响和更高的基线炎症水平，这可能 contribute to TAVI术后更显著的心肌重构和传导障碍。这些差异凸显了在TAVI中需要针对性别制定策略。未来的研究应探索性别相关因素如何改进风险评估并个性化治疗，以改善女性患者的结局。基于具有全面围手术期数据的真实世界队列，我们的发现为完善术前风险分层、定制心电图监测和预测起搏器需求提供了临床可行的见解，最终优化术后护理和资源分配。

本研究存在几个局限性应予承认。首先，这是一项单中心前瞻性队列研究，可能限制我们研究结果的普适性。需要未来更大样本量的多中心研究来确认外部有效性。其次，尽管我们调整了多个临床相关的混杂因素，但残留或未测量的混杂因素的可能性仍然存在，特别是关于解剖和手术因素，如瓣膜-间隔距离、植入深度、 oversizing 以及瓣膜类型和尺寸，这些在本队列中未系统收集。这些变量是传导阻滞的已知预测因子，其在本研究中的缺失可能限制全面的风险分层。缺乏这些预测因子也凸显了炎症标志物在预测传导阻滞风险方面的潜在补充价值。第三，全身炎症标志物仅在术前24小时内测量一次，没有进行围手术期或术后的连续分析。重复测量可能更好地捕捉全身炎症与传导系统损伤之间的动态关系。第四，术后传导障碍使用标准连续遥测和每日12导联心电图评估；未应用 advanced electrophysiological mapping 或高分辨率心电图技术，这可能低估了亚临床异常。最后，本分析侧重于院内结局；长期随访数据如起搏器依赖、心血管事件和晚期传导障碍不可用。因此，需要进一步结合详细解剖成像、手术参数、 advanced electrophysiological assessment、连续炎症分析和长期随访的多中心前瞻性研究来验证和扩展我们的发现。

结论

总之，本研究表明，升高的术前全身炎症标志物——包括SII、NLR和PLR——与TAVI术后传导阻滞风险增加显著相关，而较高的LMR似乎具有保护作用。这些关联在女性患者中尤为明显。此外，LMR与术后心脏功能变化独立相关。这些发现强调了炎症生物标志物在TAVI患者术前风险分层和个体化管理策略中的潜在效用。