儿童研究咨询小组视角下早期癌症临床试验中儿科知情同意信息的分析与优化

本研究通过马德里青年咨询小组（YPAG）系统评估了儿科肿瘤早期临床试验的知情同意书，揭示了研究者侧重技术准确性与青少年需求（如可读性、视觉辅助）间的显著错位，强调了将YPAG纳入文档设计以提升理解度与参与度的关键价值。

　　

引言

儿科药物研究是评估药物在婴幼儿及儿童群体中安全性与有效性的科学、伦理及法律方法。在儿科临床试验中，获取父母同意与儿童 assent 的过程需格外审慎，要求父母与儿童均充分理解信息并自愿参与。向儿童提供的信息必须根据其年龄和发育阶段量身定制，以确保其能够理解内容，且信息材料需专门为其设计。

2020年，全球11%的临床试验涉及儿科人群，突显了制定稳健患者信息表的迫切性，这些信息表需平衡青少年的积极参与和必要的父母同意。理解激励或阻碍儿童及其父母参与临床试验的因素，对于 assent 和 consent 过程至关重要。然而，assent 和 consent 文件的复杂性常常阻碍有意义的理解，尤其对儿童而言。研究表明，尽管简化努力可降低复杂性，但过于复杂的文件仍无法提升理解度。此外，这些材料必须反映儿童的视角，以确保其独特需求和观点得到体现。

尽管文献已广泛探讨知情同意，但多数工作聚焦于成人群体，针对儿童 assent 文件内容与设计的具体研究存在明显空白。直接让儿科患者参与患者文件的设计，可确保其理解所提供信息，并增强其自主决策能力。此举解决了围绕父母同意与儿童 assent 的伦理问题，促进了儿童对影响自身决策的有意义参与权。此类参与还可防止父母与青少年之间的“责任扩散”，否则可能损害决策过程。

青年咨询小组（YPAGs）是宝贵的论坛，年轻人在其中贡献视角以提升临床研究的相关性、质量及包容性。尽管潜力巨大，YPAGs 仍未得到充分利用。近期研究发现，仅不到1%的实证研究纳入了 YPAGs 的建议，凸显了其在临床研究设计与实施中整合有限。

本研究聚焦于由西班牙马德里一家欧洲领先儿童癌症早期临床试验单位的 YPAG 环境对临床试验 assent 文件进行的评估。主要目标是识别儿童在理解早期癌症临床试验知情 assent 文件时面临的潜在障碍，并评估当前实践与现有指南的契合程度，包括其他 YPAG 小组制定并已纳入西班牙药品和健康产品局（AEMPS）标准的指南。

材料与方法

设计

本研究为解释性序贯混合方法研究，整合了定量与定性数据。先进行定量阶段，随后进行定性阶段以帮助解释数值结果。采用解释性序贯设计是为了首先建立标准化、跨文件的适用性/合规性概况，然后利用青少年叙述解释模式并形成具体建议。未选择并行或定性优先方法，是因为需要前期定量结果来针对低分领域进行定性探究，并确保跨文件的可比先验指标。

参与者

KIDS Madrid 小组于2018年在国家儿童医院 Ni?o Jesús 成立，遵循国际儿童咨询网络（ICAN）标准。疫情后需重新招募参与者，招募过程按 ICAN 指南进行，由 KIDS Madrid 负责人协调。所有成员完成为期1年的临床研究基础培训计划，以确保有意义且知情的参与。小组由14名14-18岁青少年组成（57%男性，43%女性），其中64%有医疗诊断，36%为健康志愿者——这反映了青年咨询小组（YPAGs）推荐的多样性。健康志愿者的加入提供了儿科医疗的更广阔视角，补充了慢性病青少年的经验。小组中，四名参与者有儿科癌症史，四名曾参与临床试验。这些背景可能影响对 assent 材料的评价；熟悉试验者可能更关注程序细节，而未经历试验或健康参与者可能更依赖通俗语言和视觉支持。寻求这种多样性是为了捕捉可能影响文件设计的不同视角，并反映真实世界受众，因为这些材料在实践中既呈现给有慢性病或试验经历的青少年，也呈现给无此经历者。

所有成员均流利掌握西班牙语，所有审查的 assent 文件均以西班牙语撰写。

所用问卷

研究使用了特制问卷，设计基于 Doak 等人的材料适用性评估（SAM）与 Matsui 等人的同意评估研究元素。问卷包含30个封闭式问题，可添加自由文本评论，并分为两个部分以契合研究两个主要目标。A 模块探讨潜在理解障碍，B 模块作为对先前发布 KIDS/AEMPS 建议的合规性审核，验证其当前采用情况而非感知有用性。A 模块含15个问题，涉及欧洲监管指南对儿科临床试验 assent 的内容要求。B 模块含15个问题，源自 KIDS Barcelona 小组2017年发布后纳入 AEMPS 指南的建议。每个问题按三点量表评估以简化评分并增强青少年理解力。0表示内容不可接受，1表示需改进，2表示完全合规。此外，问卷项目分为四个潜变量：试验信息清晰度、患者影响可理解性、文件可及性、以及额外资源的存在。

分析中包含的 assent 文件

审查包含了6份针对12-17岁患者的知情 assent 文件，来自2023年招募最多的6项儿科癌症 I-II 期临床试验，其中4项为行业赞助，2项为学术赞助。为反映当代实践，分析中包含的均为最新版本，且所有文件均创建于2021年后。为确保机密性，文件中删除了赞助商详情和临床试验标识等识别信息。

所有 assent 文件均以西班牙语提供，为所有审阅者的母语。文件页数从3到13页不等，平均8.6页。

文件审查过程

每位参与者在由 KIDS Madrid 协调员主持的三次结构化会议中独立审查 assent 信息表，会议于2024年3月至5月间举行。每次会议持续2小时，分为50分钟审查两份 assent 文件，中间休息20分钟。

会议前，参与者接受了介绍，解释研究目的及进行审查的详细说明。会议期间，鼓励参与者提出程序性问题，但未提供文件具体内容细节。

每位 KIDS 成员共完成6份问卷，每份对应其审查的 assent 文件。这意味着对于问卷中30个问题，每位参与者提供6次回应，每问题总计84次评估。

变量加权

加权过程涉及纳入研究的三位临床试验主要研究者。每位研究者独立将90分分配至30个问卷项目 according to perceived relevance。这些权重随后取平均以确定每项目的共识分数。

定量统计分析

序数变量使用绝对、相对和累积频率汇总，定量数据通过均值、四分位数和标准差分析。

定性分析

参与者的自由文本回复采用内容分析方法进行系统分析。所有定性数据首先转录并导入 Microsoft Excel，然后由两位具有儿科研究和定性方法经验的分析师独立审阅。分析师进行开放编码，识别重复出现的思想，并为有意义的文本段分配初步标签。

随后基于涌现模式迭代开发编码框架。尽管未使用预先建立的编码树，但类别通过分析师之间连续几轮讨论和比较得以细化。编码者间一致性通过并排比较独立编码段进行手动评估，分歧在定期会议中通过共识解决。

一旦无新代码涌现，表明主题饱和已达，即确定关键主题。鉴于定性数据有限但聚焦（即与结构化问卷项目相关的简短评论），饱和度的评估不是基于回复总量，而是基于跨多个项目和参与者的主题重复与冗余。选择代表性逐字引用以说明主要主题，增强有效性，并为定量结果提供背景。

结果

定量数据分析

定量分析显示所有项目总体均分为1.15，反映了对儿科 assent 文件内容与设计的中等满意度。较高分数对应基本满足 KIDS 评估者期望的项目，而较低分数则凸显显著缺陷。

均分高于1.5的项目被视为满意且需最小改进。例如，试验目的清晰度（q1A）得分为1.8，表明评估者认为此方面表述清晰。类似地，风险与获益描述（q7A）得分为1.7，反映这些部分信息充足。

均分在1.0至1.5之间的项目被视为中等满意但显示改进潜力。值得注意的例子包括做出知情决策所需信息充分性（q14A），得分为1.4但可更吸引人；以及可读性和语言适宜性（q1B 和 q15A），得分为1.3，表明有简化或更好适应年轻受众的机会。

均分低于1.0的项目暴露了需要重大修订的关键缺陷。例如，术语表包含（q6B）仅得0.2，强调需要术语指南以帮助理解；而视听资源（q13B）得0.01，凸显了缺乏简化复杂概念的视觉辅助。

研究者加权与优先级分析

未注意到显著的研究者间差异，且过程在所有六份评估的 assent 文件中一致。主要研究者的优先级排名最重视与试验目的、风险及获益相关的项目（q1A, q5A, q7A）。相反，可及性特征如视觉辅助（q13B）、术语定义（q6B）和格式元素（q8B）受到较少关注，因其被视为 assent 文件主要目的的外围。

潜变量

临床试验信息清晰度得到 KIDS Madrid 积极评价，且被研究者视为高度重要，表明改进需求最小。第二变量，患者影响可理解性，被研究者视为高度重要但与 KIDS 评价中等一致，突出显示了诸如试验如何影响日常生活的详细解释等领域需要更多关注。第三变量，文件可及性，被研究者评为次要关切但被 KIDS 强调需要中等改进，尤其在文本和视觉清晰度方面。最后，额外资源的存在被 KIDS 确定为关键缺陷，因缺乏术语表、视听辅助和参与者提问空间。这与研究者赋予此类别的最小重要性形成鲜明对比，凸显了优先事项的错位。

定性数据分析

定性回复表明，85%参与者认为试验目的和目标疾病解释清晰，而仅40%觉得包含儿童/青少年的必要性得到充分论证。类似地，虽然90%认为医学测试描述全面，但仅35%相信对日常生活影响（如上学、社交活动）得到充分处理。一位参与者指出：“它告诉我可能发生什么，但没说明如何影响我的日常生活，”阐明了 assent 文件常未能解决参与如何干扰学校或社交常规的核心关切。另一人表示：“我理解程序，但不知道我是否能继续正常活动，”强化了试验参与对生活质量的实际影响未充分详述的主题。

分析还强调，70%受访者理解风险与获益，但仅45%发现替代治疗方案信息清晰详细。此外，60%参与者 struggled with 冗长段落和缺乏视觉辅助，建议需要更结构化和吸引人的格式，如表格或信息图。一位参与者建议：“如果有日历或表格显示我将有多少次访视及时间，会更容易理解，”直接支持使用视觉格式以提升清晰度的建议。另一人评论：“有些部分文字太多；如果信息分节或有更多图片会有所帮助，”这强调了需要更好组织和视觉增强以提升可及性。此外，虽然75%发现语言总体可及，但一些报告技术术语困难，强调需要术语表。一位受访者评论：“有些复杂词汇我不理解，且不确定哪里查找，”凸显了限制理解的 jargon 问题。另一人补充：“一些医学术语令人困惑。或许简短解释或定义列表会有帮助，”与包含术语表或解释性注释以支持理解的建议一致。

这些发现突显了 assent 文件在清晰度、格式和可及性上的反复缺陷，直接影响青少年理解和评估试验参与的能力。

讨论

据我们所知，这是首份由青年咨询小组 KIDS 审查儿科癌症早期临床试验知情 assent 并提供其视角的报告。本研究强调了研究者与儿童优先事项间的持续差距， underscoring the need to include young advisory groups in the design and development of pediatric patient information forms。尽管研究者聚焦技术清晰度和监管指南合规性，KIDS 咨询小组强调了需要额外工具，如术语表、图表和视听辅助，以增强理解和参与。在 KIDS Madrid 小组评估中，儿科 assent 文件的强制内容总体获得 favorable assessments。这些文件包含了关于试验原理、测试程序、风险、获益和自愿参与的充足信息，且清晰阐明了参与者可能缺乏个人获益。

然而，注意到某些缺陷，如替代治疗方案细节不足、儿科参与原理、研究药物全面解释、试验持续时间、试验结束程序以及整体写作风格。年轻评估者强调了确保年龄适宜语言和可及性的重要性，突出需要更清晰关于试验对日常生活影响及法定代理人角色的信息。

同时，对源自2017年 KIDS Barcelona 建议项目的合规性揭示了中度至关键改进需求，尤其关于文件长度、字体大小、语言适宜性、紧急指示，以及术语表、视听资源和图表的包含。

当前 assent 文件中视觉辅助和简化语言的缺失与 Villama?án 等人的发现共鸣，其指出过于复杂和冗长的文件阻碍理解并破坏知情同意的伦理原则。我们的发现也与先前报告一致，强调青年咨询小组在共同设计材料及调整语言和格式以提升相关性与可及性方面的关键作用。

我们评估中视听资源的极低分数强化了纳入此类工具的必要性，其在儿科研究中增强理解与参与。这进一步得到关于使用插图、叙事方法和通俗语言以提升理解益处的证据支持。

定性阶段在 contextualizing and interpreting 定量结果中扮演关键角色。尽管定性回复数量有限，但其通过突出个体视角和丰富整体分析增添了实质价值。这些发现表明，尽管文件有效传递了试验的基本方面，但在视觉呈现、结构组织以及关于日常生活影响和替代治疗方案的额外细节上的改进，将提升其对年轻参与者的可理解性和可用性。

据我们所知，尚无其他 KIDS YPAGs 发布 specifically assessing pediatric assent forms 的评估，限制了直接跨国基准测试。然而，此处识别的需求与引用的健康素养和青年参与原则一致。

为将这些发现转化为实践，总结了直接从我们结果衍生的具体变更，每个映射到观察到的特定差距。

尽管近期进展，挑战持续存在：治疗选项和试验持续时间信息常缺乏，强调需要在儿科研究中更标准化解释。更短、聚焦的文件可在不牺牲基本内容下提升理解，且纳入实时讨论以及儿童提问机会进一步 enhances understanding while reducing anxiety。

这些改进需求与 inadequate assent 文件呈现重大伦理和监管关切的 principle 一致，尤其关于儿科自主性。尽管未成年人无法提供法律知情同意，但伦理指南要求其以与其成熟度相称的方式参与研究决策。此原则在多个国际和国家框架中一致。

WMA 赫尔辛基宣言强调了寻求无法提供知情同意参与者 assent 的伦理必要性， alongside consent from their legal guardians。这 obligates 研究者真实告知儿童并尊重其 evolving autonomy，超越 mere symbolic gestures。

类似地，欧盟要求向未成年人提供的信息“适应其年龄和精神成熟度”。因此，有缺陷的 assent 材料——缺乏研究性治疗、试验程序、试验后护理的清晰度或使用不可及语言——不仅伦理上有问题，且风险不符合欧盟法规。

在美国，45 CFR 46, Subpart D 管辖涉及儿童的研究，要求当机构审查委员会（IRB）认为适当时，有 adequate provisions for soliciting assent。人体研究保护办公室（OHRP）指南强调 assent 超越签名，需要基于可理解信息的肯定同意。因此，过于复杂、冗长或不相关的 assent 材料风险将 assent 减少为象征性姿态，未能达到监管意图。

为确保患者能够做出知情决策，必须使用适合其理解水平的材料，以保护其在此过程中的自主性。

本研究有几个值得注意的局限性。首先，所有评估在单一儿科肿瘤中心进行，这缩小了我们发现对其他环境的适用性。其次，KIDS Madrid 小组进行的评估本质上是主观的，可能反映其成员的具体背景和经验。

第三，本调查中使用的问卷，尽管源自 well-established 材料适用性评估（SAM）和 Matsui 等人开发的框架，但未经过正式心理测量验证过程。改编旨在为青少年群体创建情境特异性工具，因为原始框架主要为临床或教育环境中的成人受众设计。因此，实施了项目措辞和格式的修改以增强年龄适宜理解力和相关性。

为进一步提升可及性并减少年轻受访者的认知负荷，采用了简化的三点李克特量表（0=不可接受，1=需改进，2=最优）。青少年可能遇到更细致李克特格式的困难，尤其关于紧密间隔响应选项间的微妙或抽象区分。简化量表旨在促进更可靠的自报告。

然而，此方法学改编引入几个局限性。首先，响应选项数量减少 inherently constrains 数据的粒度，可能模糊参与者评估中的微妙区别。此外，包含中间选项（“需改进”）可能诱发中心趋势偏差，受访者不确定时可能默认此中性选择。此潜在偏差可能导致高度正面和高度负面感知的低估。

鉴于适应问卷缺乏正式心理测量验证过程——具体而言，构念效度、内部一致性或重测信度评估——解释从此工具衍生的结果时需谨慎。尽管内容基于验证框架并经主题专家审阅以建立表面和内容效度，未来研究应优先 rigorous validation procedures 以确定此适应工具的心理测量特性。此外，已尝试通过收集定性数据解决此问题，并继续开展焦点小组研究（进行中）以三角验证结果。此外，小样本量和审查文件的静态性质限制了我们捕捉当前 assent 文件开发全谱的能力。最后，我们的横断面评估仅包含青少年，未捕捉父母视角，这是 assent 过程的核心；因此，发现可能不推广至更年幼儿童或反映家庭决策动态。未来研究应包括父母/监护人和更年轻年龄 band，使用年龄定制格式，且可行时，纵向评估暴露后结果以确定修订材料的影响。

总之，我们的研究强化了设计儿科 assent 文件时范式转变的必要性。我们的发现，与现有文献一致，突出显示了以患者为中心方法的关键需求，如整合多媒体工具和积极纳入如 KIDS 的青年咨询小组。研究中定性阶段的整合确保了更全面且有意义的 data interpretation，这强化了研究结论。通过解决儿科参与者的技术和经验需求，我们可以创建不仅符合监管标准，而且可及、吸引人并有效支持知情决策的 assent 文件。