综述：姜黄素治疗垂体腺瘤：单一药物实现多重治疗效果的潜力

本综述系统阐述了天然化合物姜黄素（Curcumin）在垂体腺瘤（PA）治疗中的多重潜力：通过调控NF-κB、VEGF/HIF-1α等通路抑制肿瘤增殖与侵袭，协同溴隐亭（bromocriptine）及替莫唑胺（TMZ）增强疗效；同时改善激素（ACTH/GH/PRL）异常引发的糖脂代谢紊乱（如胰岛素抵抗、骨代谢异常），体现“一药多效”优势。未来需突破其生物利用度低及血脑屏障穿透难题，推动临床转化。

　　

1 引言

垂体腺瘤（Pituitary Adenomas, PAs）占颅内肿瘤的10–15%，除局部占位效应外，功能性垂体腺瘤（FPAs）会过度分泌激素（如GH、PRL、ACTH），引发代谢紊乱（如胰岛素抵抗、骨丢失）。当前手术、药物（如多巴胺激动剂cabergoline）及放疗存在耐药性、复发和并发症等挑战。姜黄素作为天然多酚化合物，因其抗肿瘤与代谢调节的双重潜力成为研究焦点。

2 抗肿瘤机制

抑制增殖与诱导凋亡

姜黄素通过调控细胞周期蛋白（如cyclin D3）和视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，阻滞G₂/M期进程。其促凋亡作用涉及上调Bax、PUMA等促凋亡蛋白，下调Bcl-2、Bcl-xL等抗凋亡蛋白，并激活caspase-3通路。在PA细胞（如AtT20、GH3）中，姜黄素通过抑制NF-κB转录活性，减少下游靶基因（如VEGF、Bcl-xL）表达，从而抑制肿瘤生长。

抗血管生成与侵袭抑制

姜黄素靶向HIF-1α/VEGF轴，降低MMP-9表达，抑制肿瘤血管生成和细胞外基质降解。在动物模型中，姜黄素显著减少PA细胞的血管形成和骨侵袭能力，其机制与调控PKCθ/NF-κB/IL-1β通路相关。

3 激素分泌与代谢调节

姜黄素可浓度依赖性地抑制ACTH、GH和PRL的过度分泌。对于GH腺瘤，姜黄素通过激活AMPK通路增强骨骼肌葡萄糖摄取，抑制肝糖异生关键酶（PEPCK、G6Pase），改善胰岛素抵抗。同时，它降低炎症因子（TNF-α、IL-6）和氧化应激水平，保护β细胞功能。对于皮质醇增多症，姜黄素通过NF-κB抑制减轻糖脂代谢异常；针对PRL/GH介导的骨丢失，其通过调节RANKL/OPG通路抑制破骨细胞分化。

4 药物协同效应

• •
  与多巴胺激动剂协同：低剂量姜黄素（5 μM）通过激活ERK/EGR1和抑制Akt/GSK-3β通路，增强溴隐亭对泌乳素瘤细胞的增殖抑制，并可能通过调控miRNA（如miR-206、miR-93）克服耐药性。
• •
  与替莫唑胺协同：姜黄素下调DNA修复酶（MGMT、ERCC-1），增强TMZ对侵袭性PAs的疗效，且纳米载体递送系统在胶质瘤研究中已验证其可行性。

5 代谢并发症的治疗潜力

GH过度分泌通过JAK2-STAT5/IRS-1通路引发胰岛素抵抗，而ACTH腺瘤导致皮质醇增多症伴发糖代谢异常。姜黄素不仅抑制激素分泌，还直接改善下游代谢紊乱：例如在多囊卵巢综合征（PCOS）中，其通过PI3K/Akt/mTOR通路改善胰岛素敏感性，并与二甲双胍协同增效。

6 临床应用的挑战

血脑屏障穿透难题

姜黄素水溶性低（0.012 mg/mL），且易被P-糖蛋白（P-gp）泵出脑组织。解决方案包括纳米载体（如脂质体、脑靶向肽修饰）和转铁蛋白受体（TfR）靶向策略，已应用于阿尔茨海默病和胶质瘤模型。

低生物利用度

口服姜黄素90%在肝脏代谢为无活性的葡萄糖醛酸结合物。提高策略包括：联合代谢抑制剂（如胡椒碱）、结构修饰（亲水基团引入）及纳米制剂（提高溶解度和稳定性）。

PA领域研究不足

当前机制多借鉴于结肠癌、前列腺癌等模型，需更多PA特异性研究验证其疗效与安全性。

7 结论

姜黄素通过多靶点抗肿瘤和代谢调节作用，展现出“一药多效”的独特优势。未来需结合靶向递送技术和代谢组学研究，推动其在PA综合治疗中的临床应用。