综述：依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性脑卒中的疗效与安全性：系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Efficacy and safety of edaravone dexborneol in acute ischemic stroke: systematic review and meta-analysis

本综述系统评价了依达拉奉右莰醇（Edaravone Dexborneol）治疗急性缺血性脑卒中（AIS）的疗效与安全性。荟萃分析（n=2,942）显示，该药物能显著改善90天功能预后（mRS评分，OR=1.40），并展现出良好的安全性，不良事件轻微且与对照组相当。其多重神经保护机制（如抗氧化、抗炎）为AIS治疗提供了新方向，但仍需更多高质量全球研究进一步验证。

　　

背景

急性缺血性脑卒中（AIS）是全球成人致残和致死的主要原因之一，每年约导致550万人死亡。尽管再灌注治疗（如重组组织纤溶酶原激活剂rTPA和血管内血栓切除术）是当前最有效的治疗手段，但约50%的患者会面临无效再灌注的问题，这严重影响了生活质量并带来沉重的社会经济负担。与传统疗法主要针对血管再通不同，神经保护剂采取了另一种策略，旨在保护脑组织本身。然而，历史上多项神经保护剂的临床试验（如SAINT I/II试验中的NXY-059、nerinetide、ALIAS试验中的高浓度白蛋白、硫酸镁等）均未能显示出显著的临床获益，这凸显了对一种能有效降低AIS致残率和死亡率的神经保护剂的迫切需求。

依达拉奉右莰醇是一种由抗氧化和抗炎成分组成的新型神经保护剂，旨在减轻卒中期间及之后引发的氧化应激、防止细胞死亡并抑制有害的炎症反应。先前的一项III期随机双盲对照研究（纳入1,200名AIS参与者）表明，该药物能改善90天的功能预后。研究表明，它可通过调节芳烃受体（AhR）表达来引发炎症调节反应，从而增强血脑屏障通透性并促进小胶质细胞向M2表型极化。

方法论

本研究严格按照Cochrane系统评价手册和PRISMA声明指南进行，并在PROSPERO平台注册（ID: CRD42024626320）。研究人员在2024年12月30日系统检索了PubMed、Cochrane Central、Scopus和Web of Science四个数据库，检索策略结合了“Edaravone Dexborneol”和“acute ischemic stroke”等相关关键词。

纳入标准包括：任何年龄的AIS患者（P）；干预措施（I）为依达拉奉右莰醇（根据《2018年AIS诊治指南》静脉或舌下给药10-14天，可联用其他标准治疗）；对照组（C）为单独使用依达拉奉、安慰剂或其他标准卒中治疗；结局（O）包括神经功能改善、功能恢复和安全性；研究设计（S）为英文发表的随机对照试验（RCT）和观察性研究。排除综述、会议摘要和非英文文献。

研究筛选分标题摘要筛选和全文评估两阶段进行，分歧通过讨论解决。使用预先设计的数据提取表收集信息。使用Cochrane偏倚风险评估工具（RoB 2）评估RCT的偏倚风险，使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估观察性研究的质量。对于以中位数和四分位距报告的数据，采用Wan等人的公式转换为均数和标准差。采用R软件进行统计分析，选用随机效应模型，异质性通过I²和Q检验评估，并采用失安全数法、Begg’s检验和Egger’s检验评估发表偏倚。

结果

搜索与筛选

初步检索到344项研究，去除154篇重复后，对190篇进行标题摘要筛选，最终有31篇进入全文评估。其中，6项RCT和1项观察性研究符合纳入标准，被纳入分析，总样本量达2,942名患者。

研究特征总结

所有7项研究均在中国进行，共纳入2,942例患者，其中男性占65.64%。治疗方案为静脉或舌下给予依达拉奉右莰醇（37.5 mg，每日两次，持续10-14天），单独使用或联用标准卒中治疗。患者平均年龄在60-68岁之间。这些研究均报告了功能预后的显著改善，包括改良Rankin量表（mRS）评分和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分的降低，表明卒中恢复更佳。部分研究还观察到日常生活活动能力（ADL）改善、卒中后抑郁（PSD）减少、炎症指标下降、出血性转化发生率降低以及认知功能（通过MoCA评分评估）增强。安全性方面，不良事件通常轻微，与标准治疗相当。

值得注意的是，各研究在给药方案（剂量、途径）、治疗持续时间以及联合的背景治疗方面存在差异，这可能是导致NIHSS结果异质性的部分原因。

偏倚风险评估

在纳入的7项研究中，有2项评估为低偏倚风险，2项存在一些担忧，2项为高风险。观察性研究（Chen等人2024）的NOS评分为9/9，质量为良好。

结局分析

美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）

共7项研究（n=2,729）分析了NIHSS评分。 common-effect模型显示干预组有微小但显著的改善（SMD = -0.083, 95% CI: -0.159至-0.008, p=0.030）。然而，更可靠的随机效应模型结果不显著（SMD = -0.113, 95% CI: -0.333至0.107, p=0.314），且存在显著的异质性（I² = 72.7%）。敏感性分析表明，排除Fu 2024、Hu 2023、Xu 2019或Xu 2024后，结果显著性增强；而排除Xu 2021或Li 2024则会减弱显著性。排除异质性主要来源Li 2024和Hu 2023后，模型异质性降至40.7%，但结果仅呈边界显著（common-effect: SMD = -0.079, p=0.051；random-effects: SMD = -0.077, p=0.204）。

改良Rankin量表（mRS）

共5项研究（n=2,498）报告了90天mRS评分≤2的良好功能结局。汇总分析显示，干预组获得良好结局的几率显著高于对照组，优势比（OR）为1.40（95% CI: 1.18–1.65, p=0.0001），意味着几率增加了39.5%。该结果异质性极低（I² = 0%），表明各研究结果高度一致，可靠性强。

不良事件

对依达拉奉右莰醇的安全性评估显示其具有良好的安全性特征。不良事件通常轻微，严重并发症发生率低。Fu (2024) 报告舌下给药组（89.8%）与安慰剂组（90.1%）的不良事件发生率相似。Li (2024) 指出常见副作用（如恶心、呕吐、头晕等）在两组间发生率相当。Xu (2019) 报告了29例严重不良事件（如瘙痒、皮疹、急性肝损伤、肾损伤），其中2例与高剂量相关，但各治疗组间无显著差异。Hu (2023) 证明该药能显著降低出血性转化这一严重并发症的发生率（20.29% vs. 对照组的39.73%）。Xu (2024) 仅报告了头晕、恶心等轻度不良反应，无严重反应。Xu et al. (2021) 发现依达拉奉右莰醇组与单独依达拉奉组的严重不良事件发生率相近（54例 vs. 47例）。总体而言，其安全性与标准治疗相当，且可能对某些严重并发症具有保护作用。

GRADE证据等级评估

使用GRADE框架对证据质量进行评估。主要结局NIHSS的证据等级为中等，mRS也为中等。证据强度因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚等因素而被降级，表明需要更多高质量研究来证实这些发现。

讨论

卒中仍是全球主要的致残和致死原因。历史上众多神经保护剂临床试验的失败，凸显了AIS治疗面临的挑战与对有效新药的迫切需求。

本综述的主要发现在于，依达拉奉右莰醇对长期功能独立（mRS）显示出显著且一致的改善，但对短期神经功能缺损（NIHSS）的改善作用较弱且不稳定，后者受到研究间显著异质性的影响。这种差异反映了NIHSS（评估急性神经功能缺损）和mRS（评估整体恢复和日常功能）之间的本质区别。该药物的安全性良好，不良事件轻微，且可能降低出血性转化风险，但也需要注意高剂量下潜在的肝、肾损伤风险。

与其他神经保护剂相比，依达拉奉右莰醇展现出多重优势。其多重机制（抗氧化、抗炎）可能使其在功能结局上优于单独依达拉奉。与疗效不一的 Citicoline 或 Nerinetide 相比，其效果似乎更积极。但其静脉给药方式（10-14天）在便利性上可能不如口服制剂（如Butylphthalide）。

本综述的局限性包括纳入研究数量少、异质性高（源于方案差异）、随访时间较短（仅90天）、缺乏与其他药物的头对头比较，以及所有研究均来自中国，限制了结果的外推性和普遍适用性。此外，存在一定的发表偏倚可能性。未来的研究应致力于开展更多高质量、多中心、长期随访的全球性RCT，并探索不同患者亚组的疗效，以进一步明确其临床地位。

结论

本项荟萃分析表明，依达拉奉右莰醇是治疗急性缺血性脑卒中（AIS）一种前景广阔的神经保护剂，能显著改善患者90天的功能预后，且安全性良好。其通过抗氧化和抗炎等多重机制发挥保护作用。然而，当前证据主要基于数量有限且均在中国进行的研究，其整体质量和普遍适用性有待验证。未来需要通过更多设计严谨、覆盖不同人群的全球性临床试验来最终确立其在AIS治疗中的地位，并优化其临床应用策略。