综述：自闭症谱系障碍的神经认知机制：文献回顾

本综述系统回顾了自闭症谱系障碍（ASD）的神经生物学机制与认知特征，涵盖神经影像学发现（如结构性异常与功能连接紊乱）、分子通路（谷氨酸/GABA能失衡、基因-环境交互作用）及认知功能障碍（社会认知、执行功能与感觉处理异常）。文章强调多学科整合框架的重要性，为早期生物标志物识别及个体化治疗策略提供了关键见解。

　　

引言

自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种复杂的神经发育性疾病，主要表现为社会交往障碍、沟通困难以及局限重复的行为模式。近年来，其患病率呈上升趋势，成为全球公共卫生的重要挑战。随着神经科学技术的进步，尤其是神经影像学、遗传学和分子生物学等多学科方法的整合，人们对ASD的神经机制有了更深入的认识。研究表明，ASD的发病涉及遗传、环境、神经生物学等多因素的交互作用，呈现出显著的异质性。

神经生物学基础

结构性脑异常

通过磁共振成像（MRI）等技术，研究发现ASD患者在大脑结构上存在广泛异常，包括皮层厚度变化、白质微结构改变以及小脑异常等。这些异常在早期发育阶段即已出现，并随年龄增长呈现动态变化。例如，幼儿期可能出现大脑过度生长，尤其在额叶和颞叶等与社会认知和语言功能相关的脑区，而随后则表现为异常的大脑修剪过程。这些结构改变与ASD的认知和行为症状密切相关。

神经环路连接异常

ASD的核心特征之一是神经环路的连接紊乱，包括局部和全局功能连接的异常。前额叶皮层、后扣带皮层以及皮质-纹状体通路等脑区的功能连接显著受损，影响了信息整合与传递。这种连接异常部分源于突触蛋白的功能障碍，例如AMPA受体 trafficking 和突触后密度（PSD）蛋白的异常表达。动物模型研究进一步揭示了特定突触蛋白缺陷如何导致神经环路水平的异常。

神经递质系统失调

神经递质系统的失衡，尤其是谷氨酸能和GABA能信号通路的异常，是ASD的重要病理机制。谷氨酸受体（如GRIN、GRIA、GRIK）和相关转运蛋白（如SLC1A、SLC17A）的表达和功能异常导致兴奋-抑制（E-I）平衡破坏。此外，神经免疫交互作用、肠道微生物-脑轴以及褪黑素系统的失调也参与了神经递质调控的复杂性。

早期大脑过度生长理论

该理论认为ASD患者在婴幼儿期（2–4岁）经历大脑体积的快速增长，随后出现异常的修剪和发育减速过程。神经影像学研究显示，早期大脑过度生长主要发生在与社会认知和执行力相关的脑区，而这一过程可能与后续的神经网络功能障碍和行为表型有关。

认知功能异常

社会认知障碍

社会认知缺陷是ASD的核心症状之一，涉及面部表情识别、情感处理和社会动机等多个方面。神经影像学研究发现，与社会信息处理相关的脑网络（如默认模式网络和奖赏系统）活动异常。患者往往表现出对社会奖赏的处理方式与典型发育人群不同，这可能是社会动机缺乏的神经基础。

执行功能缺陷

执行功能涵盖认知灵活性、工作记忆和行为抑制等高级认知过程。ASD患者在这些方面普遍存在困难，尤其在青少年期，与前额叶皮层发育异常密切相关。这些缺陷不仅影响日常适应行为，还与焦虑等共病症状相关。

感觉与知觉处理特征

感觉处理异常是ASD的常见表现，涉及听觉、视觉、触觉等多种模态。患者可能对感觉刺激过度敏感或低敏感，影响其社会互动和行为反应。听觉处理异常尤其突出，包括对语音和非语音刺激的加工障碍，这可能进一步导致语言和沟通困难。

遗传与分子机制

遗传异常

ASD具有高度的遗传性，涉及多个风险基因和分子通路。这些基因通常参与突触形成、神经环路组装和染色质调控等过程。例如，Auts2基因的突变与ASD类行为、代谢和应激反应异常相关。大规模基因组研究还发现ASD与癫痫等神经发育疾病存在遗传重叠。

表观遗传调控

表观遗传机制（如DNA甲基化和组蛋白修饰）在ASD发病中扮演重要角色，通过调控基因表达影响神经发育。环境因素（如产前压力、母体免疫激活）可通过表观遗传途径与遗传风险因子交互，从而增加ASD的患病风险。诱导多能干细胞（iPSC）模型为研究这些机制提供了有力工具。

基因-环境交互作用

ASD的发病是遗传 predisposition 与环境暴露共同作用的结果。母体自身抗体、早期生活压力、氧化应激和免疫失调等因素均可能通过调控神经发育过程参与ASD的病理机制。此外，睡眠问题的双向关系也体现了基因-环境交互的复杂性。

临床诊断与治疗策略

早期诊断

早期诊断对ASD的干预至关重要。神经影像学（如MRI、MEG）和电生理技术（如EEG）提供了潜在的生物标志物，用于检测神经网络异常。人工智能和机器学习方法进一步提高了诊断的准确性和效率，例如通过视网膜图像分析或脑熵检测进行筛查。

干预方法

ASD的治疗策略包括行为干预、药物疗法和新兴的生物靶向治疗。行为疗法主要针对社会沟通和重复行为，而药物研发则聚焦于神经递质系统（如谷氨酸和GABA调节剂）和神经炎症通路。大麻素类和植物化学物质等天然化合物也显示出治疗潜力。

个体化治疗

鉴于ASD的高度异质性，个体化治疗成为重要方向。通过神经分型、遗传 profiling 和生物标志物分层，可以为患者量身定制干预措施。例如，基于脑连接模式的亚型分类有助于选择最有效的行为或药理疗法。

当前研究的局限与未来方向

当前ASD研究仍面临样本异质性、方法学差异和小样本量等挑战。未来研究应整合多模态数据（神经影像、遗传、环境），结合纵向设计和跨文化合作，以揭示ASD的发育轨迹和因果机制。同时，利用动物模型和干细胞技术进一步探索突触功能障碍和免疫-脑交互的分子基础，推动精准医疗的发展。

结论

ASD是一种涉及多系统、多层次的复杂神经发育障碍。其神经机制涵盖大脑结构、神经网络连接、分子通路和认知功能等多个方面。多学科整合研究不仅深化了对ASD病理机制的理解，也为早期诊断和个体化治疗提供了新思路。未来研究应继续聚焦生物标志物开发、机制探索和临床转化，以改善ASD患者的生活质量和社会适应能力。