基于高骨髓浆细胞比例优化修订版国际分期系统对中国新诊断多发性骨髓瘤患者的风险分层：一项真实世界研究

本研究通过回顾性分析208例中国新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者数据，首次提出将骨髓浆细胞比例（BMPC%）≥50%作为修订版国际分期系统（R-ISS）的补充指标。研究证实高BMPC%是独立不良预后因素（HR=4.13, p=0.002），尤其在R-ISS II期患者中能显著区分生存差异（OS: NA vs 50.1 vs 29.6个月, p=0.01），为MM精准分层治疗提供了重要依据。

　　

1 引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种主要影响老年人的恶性浆细胞克隆增殖性疾病，以异常浆细胞在骨髓中积聚为特征，导致骨破坏、贫血、高钙血症、肾功能损害和异常免疫球蛋白产生，具有显著的临床异质性。随着新型药物和治疗组合的出现，MM患者的预后近年来显著改善，但多发性骨髓瘤仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤。然而，进行精确的预后评估和对新诊断MM（NDMM）患者进行分层以指导个体化治疗仍然是临床实践中的重大挑战。

虽然存在各种经过临床验证的风险分层系统，如Durie-Salmon分期系统（DSS）、国际分期系统（ISS）和修订版国际分期系统（R-ISS），但为NDMM患者建立统一的风险评估方法仍然是一个挑战。R-ISS是NDMM患者最常用的风险分层系统，但由于纳入了LDH水平和高风险细胞遗传学异常指标，部分最初诊断为ISS I期和III期的患者被重新分类到R-ISS II组。这个群体通常超过患者总数的一半，并且显示出显著的生存差异。

既往研究尚未建立一致的高风险BMPC% cutoff值标准。有研究报告称，无论FISH结果如何，BMPC% > 60%的NDMM患者表现出较差的PFS和OS，表明BMPC%可能作为NDMM风险分层的独立指标。其他研究表明，BMPC% ≥ 50%与死亡风险增加2.65倍相关。另一项研究确定BMPC% ≥ 70%为不良生存的预测因子。

2 材料与方法

2.1 患者与研究设计

这项回顾性研究最终纳入了208例患者。纳入标准包括：1. 在河南省人民医院首次诊断为多发性骨髓瘤；2. 初始诊断时间在2018年1月1日至2023年6月1日之间；3. 按照标准治疗方案接受综合治疗，至少接受4个周期的化疗。排除治疗周期不完整<4个周期（75例）、双克隆疾病（9例）或继发性淀粉样变性（13例）的患者。

化疗方案可分为四种类型：1. 蛋白酶体抑制剂+烷化剂；2. 经典三联方案：蛋白酶体抑制剂+免疫调节药物+类固醇；3. 含达雷妥尤单抗的四药联合方案；4. 其他方案。记录的人口统计学和临床参数包括性别、年龄、M蛋白亚型、ISS和R-ISS分层、BMPC%、血钙水平、β2-微球蛋白水平（β2-MG）、LDH活性、血清肌酐（Cr）水平、白蛋白水平、血小板（PLT）计数和血红蛋白（HB）浓度。此外，还进行了细胞遗传学分析以识别高风险异常，包括del(17P)、t(4;14)、t(14;16)和1q增益/扩增（1q+）。

BMPC%通过初次诊断时骨髓抽吸物和活检标本的形态学评估确定，使用最高百分比。所有BMPC%数据最初由河南省人民医院血液学研究所和河南省肿瘤医院的不同血液病理学家按照标准化操作程序进行量化，最终由一位经验丰富的血液病理学家审核确认。

2.2 定义

整个队列的随访期于2023年5月31日结束，中位随访时间为34.4个月。主要终点是从诊断日期到死亡日期或最后一次随访日期。次要终点（PFS）是从诊断日期到首次记录的疾病进展、复发或最后一次随访日期。中位OS为45.9个月。

2.3 统计方法

使用Fisher精确检验或卡方检验比较三组间的分类变量。对于符合正态分布的连续变量，使用单因素方差分析评估差异。对于非正态分布的连续变量，使用Mann-Whitney U检验评估差异。使用Kaplan-Meier估计量构建生存曲线。

使用单变量和多变量Cox比例风险模型评估风险因素，确定风险比（HR）和相应的95%置信区间（CI）。构建多变量Cox比例风险模型后，使用方差膨胀因子（VIF）评估包含变量之间的潜在多重共线性。所有变量的VIF值均低于2，表明不存在显著的多重共线性。统计学显著性设定为双侧P值<0.05。

3 结果

3.1 NDMM的基线特征

本研究共纳入208例患者。根据BMPC%将患者分为四分位数，cutoff值为16.0%、29.2%和51.3%。为便于统计分析和数据解释，将这些cutoff值分别四舍五入为15%、30%和50%，从而产生三个不同的亚组：低、中、高。具体而言，44例（21.2%）、107例（51.4%）和57例（27.4%）患者被分类为低（BMPC% ≤ 15）、中（15% < BMPC% < 50%）和高BMPC%（BMPC% ≥ 50%）。

高BMPC%患者比中BMPC%患者更可能出现贫血和血小板增多，表现出更高的肿瘤负荷和更大的肾损伤风险。在R-ISS分期系统中，R-ISS I期和III期分别占10.1%和14.1%，而R-ISS II期占很大比例（75.5%）。R-ISS III期患者中高BMPC%的比例显著高于R-ISS I期患者（43.7% vs. 6.3%）。约四分之一（26.4%）的R-ISS II期患者肿瘤负荷增加（高BMPC%），R-ISS II期MM患者中高BMPC%的比例显著高于R-ISS I期患者（26.4% vs. 6.3%）。高BMPC%在IgD亚型NDMM患者中更为普遍。此外，未观察到高BMPC%与高风险FISH结果（HRCA）相关。

3.2 单因素和多因素分析

单因素分析表明，LDH活性、Cr水平、β2-MG和BMPC%是影响OS的预后因素。通过多因素分析评估这些独立预后因素，发现几个变量与OS结果显著相关：年龄、性别、LDH活性、Ca、Cr和BMPC%。数据中一个有趣的观察是BMPC% ≥ 50%与高风险FISH结果之间没有相关性。

在PFS的单因素分析中，性别和BMPC%被确定为显著因素。多因素分析显示，t(4;14)和年龄也影响预后。

3.3 多模型验证

为了确定高BMPC%作为不良OS预测因子的稳定性，使用三个不同的模型进行了分析。最初，在没有包含其他因素的情况下，中（HR=1.72）和高（HR=4.13）BMPC%表现出风险比的递增。在模型1中，调整了年龄和性别，得到中（HR=1.99）和高（HR=4.79）BMPC%。在模型2中，纳入了以下实验室指标：HB浓度、PLT计数、Cr水平和LDH水平，得到中（HR=2.53）和高（HR=6.08）BMPC%。最后，在模型3中，在模型2的基础上将ISS、RISS、HRCA百分比和化疗方案纳入分析，得到中和高BMPC%的HR分别为2.94和7.84。这些发现表明， across the four models，中和高BMPC%的HR consistently increased，高BMPC%的HR相对稳定，范围在4-8之间。

3.4 生存分析

整个队列的中位OS为45.9个月。值得注意的是，BMPC% ≥ 50%组表现出最短的中位生存时间（BMPC%低 vs. 中 vs. 高：NA、55.7个月和29.6个月）。研究重点在于BMPC%对按R-ISS分期分层的生存率的影响，特别是在R-ISS II期亚组内。当BMPC%分为低、中、高三组时，相应的OS时间分别为NA、50.1个月和29.6个月。在R-ISS II期亚组内，BMPC%显著分层OS。

3.5 亚组分析

在亚组分析中，BMPC%分为低、中、高三组，在不同患者人口统计学中显示出显著的预后区分。在年龄<65岁和≥65岁、男性和女性、处于R-ISS II期和ISS III期的患者以及HRCA百分比为0的患者中，BMPC% consistently showed a strong ability to differentiate prognosis。

3.6 外部验证

使用相同的排除标准，纳入了85例NDMM患者作为验证队列。为了确保验证集和训练集在治疗方案、临床指标（包括血红蛋白、血小板计数、乳酸脱氢酶水平）和肿瘤负荷（BMPC%）方面的可比性，对基线特征进行了统计比较。结果显示，这些参数均无显著异质性。

根据BMPC%水平，验证队列同样分为三组：BMPC%低（≤15%）、BMPC%中（15%-50%）和BMPC%高（≥50%）以比较OS和PFS的差异。结果表明，这种分层仍然能够显著区分OS和PFS，与训练集中的发现一致，进一步证实了BMPC%高与较差预后相关。

4 讨论

本研究旨在探讨将BMPC% ≥ 50%纳入NDMM患者的R-ISS是否可以进一步增强其预测能力，特别是在R-ISS II期患者群体中。先前的研究表明，R-ISS作为NDMM患者风险分层的标准模型，已被广泛采用并应用于临床预后评估。

本研究将NDMM根据BMPC%分为三个亚组：低（BMPC% ≤ 15%）、中（15% < BMPC% < 50%）和高（BMPC% ≥ 50%）。研究结果显示，随着BMPC%的增加，患者的PFS和OS均显示出显著下降趋势，强烈表明高BMPC%与不良预后密切相关。此外，当根据BMPC%对R-ISS II期患者群体进行分层时，结果表明OS随着BMPC%的增加而显著降低。最重要的是，当这种浆细胞分层在不同模型中得到验证时，高BMPC%组 consistently showed an increasing high-risk ratio，而中BMPC%组表现出接近统计学显著性的趋势。

MM浆细胞与骨髓微环境错综复杂地联系在一起并相互作用，深刻地影响着它。骨髓浆细胞的数量显著影响骨髓环境，反之，浆细胞的增殖、分化、存活和化疗耐药性强烈依赖于骨髓微环境。浆细胞主要位于骨髓内，其增殖高度依赖于与骨髓微环境（BMM）各种成分的相互作用。

相关发现表明，高BMPC%不仅反映了髓内肿瘤负荷的程度，还可能与髓外传播的倾向有关。髓外疾病（EMD）是一种临床表现为恶性浆细胞逃离骨髓微环境并定植于软组织或器官的特征。这些患者通常携带高风险遗传异常，如BRAF或NRAS突变，并且通常对标准治疗方案耐药，导致预后不良。

MM的准确诊断取决于骨髓细胞和活检标本的形态学检查，同时测定BMPC%在临床上是可行且简单的。这个容易获得的参数有望完善R-ISS，以准确分层MM患者的风险特征，并对诊断为R-ISS II期的患者进行更精细的预后分析。