急性自杀倾向重度抑郁症（MDD）患者的性别特异性分子特征：基于加权基因共表达网络分析（WGCNA）的免疫炎症通路探索

《Frontiers in Genetics》：Sex-specific gene expression and weighted co-expression network analysis suggest distinct sex-specific molecular signatures in acutely suicidal MDD-patients without somatic comorbidities

本研究通过性别分层转录组分析，首次在无躯体共病的急性自杀倾向MDD患者外周血中发现女性特异性基因表达谱，揭示665个差异表达基因（DEGs）富集于NF-κB介导的炎症通路（如IL-6/JAK/STAT3信号），而男性未见显著差异，强调性别分层对精神疾病分子机制研究与精准治疗的重要性。

　　

引言

重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种致残性精神疾病，与自杀意念和急性自杀行为密切相关。性别差异在抑郁症的各个阶段均显著存在：女性患病率是男性的两倍，发病更早、症状更严重，自杀尝试占三分之二，而男性自杀完成率更高。在分子水平上，性别差异也影响药物治疗反应，但这些差异背后的生物学机制尚未完全阐明。血液基因表达分析已成为研究精神疾病分子特征的有利工具，因其易获取且能反映全身性生物变化，包括与脑功能和情绪调节相关的改变。然而，既往研究多未按性别分层，可能掩盖了潜在的性别特异性机制。

材料与方法

研究招募了14名无躯体共病的急性自杀倾向MDD患者（7男7女）及性别匹配的健康对照。急性自杀意念定义为伴有明确自杀意图的主动自杀念头，严重程度需住院治疗。排除标准包括精神分裂症、双相障碍、物质使用障碍（SUDs）及慢性炎症性疾病、糖尿病等。采用Affymetrix微阵列分析全基因组表达，并通过BRB-ArrayTools进行数据处理。差异表达基因（DEGs）判定标准为p值<0.05、错误发现率（FDR）<0.1、倍数变化（FC）>1.5倍。后续分析包括Gene Ontology富集、基因集富集分析（GSEA）、加权基因共表达网络分析（WGCNA）及蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析。关键基因通过qRT-PCR验证。

结果

基因表达分析

合并分析男女患者时，仅发现87个DEGs。但性别分层后，女性患者中鉴定出665个DEGs（304个下调，367个上调），而男性患者中未发现显著DEGs。主成分分析（PCA）显示，女性自杀组与健康对照组明显分离，而男性组间无显著区分。健康对照组间仅23个基因差异表达（均位于性染色体），表明观察到的差异特异于MDD相关自杀倾向及性别。

STRING分析

女性DEGs的PPI网络揭示两个主要簇：免疫相关基因（如SYK、FCGR1A、LCK）和核糖体生物合成基因（如RPS24、RPL27a）。

GSEA分析

女性数据中，12个Hallmark基因集显著富集（FDR<0.25），前三名包括TNFA信号经NFKB、IL6-JAK-STAT3信号和炎症反应。TNF-α诱导蛋白6（TNFAIP6）在多个通路中排名最高。其他关键基因包括Bestrophin 1（BEST1）、蛋白酪氨酸磷酸酶受体类型r（PTPRE）、纤溶酶原激活物/尿激酶受体（PLAUR）和水通道蛋白9（AQP9）。qRT-PCR验证了IL1B、IFNgR2和TNFAIP6在女性中的特异性上调。

WGCNA分析

共识别13个基因共表达模块。女性自杀企图与turquoise模块显著相关（r=0.67, p<0.001），而男性无显著模块。该模块的363个枢纽基因（hub genes）富集于TNFA信号经NFKB、炎症反应和补体通路。STRING分析显示IL1B（炎症反应）和GRB2（RAS-ERK信号）为主要中心节点。

RNA测序验证

对公开数据集GSE247998的再分析未重现性别特异性DEGs，但男女自杀企图者间差异基因439个，PCA显示性别间分离。其通路分析仍重叠于炎症反应、补体和凋亡，与本研究一致。

讨论

本研究突出显示了MDD自杀倾向中显著的性别特异性分子特征。女性特异性上调基因涉及炎症和免疫通路，如IL1B、IL6、TNFAIP6等，与既往研究一致。TNFAIP6已被报道为女性特异性过表达基因。其他基因如BEST1、PTPRE、PLAUR和AQP9均与情绪障碍病理相关。钾通道基因KCNJ2和KCNJ15的上调提示神经退行性机制可能参与，而A2M的下调可能解除对IL-1β/NFKB信号的抑制，加剧炎症。

与既往研究比较，如Le-Niculescu等（2013）在双相障碍男性中的工作，共享基因和通路（如炎症反应、NF-κB）证实了生物学一致性。Sun等（2024）和Daskalakis等（2024）的研究分别从网络分析和系统生物学角度支持炎症通路的核心作用，且IL1B作为上游调节因子的发现与本研究的枢纽基因分析吻合。

本研究强调，混合性别分析可能掩盖关键发现，导致治疗策略偏差。例如，女性对SSRIs反应更佳，而男性对三环类抗抑郁药更敏感，可能与这些分子差异相关。

局限性

样本量小可能影响结果稳定性，男性中可能存在未检测到的细微差异。遗传变异和未评估的不良童年经历（ACEs）可能为混淆因素。缺乏非自杀MDD对照组限制了对自杀特异性生物标志物的推断。

结论

本研究强调在急性自杀倾向MDD研究中进行性别分层分析的必要性，以避免分子发现偏倚和潜在治疗差异。炎症和免疫调节通路，特别是NF-κB信号，在女性患者中扮演核心角色，为开发性别特异性治疗策略提供了分子依据。