综述：第二代雄激素受体通路抑制剂对前列腺癌患者骨骼肌形态的影响及缓解策略

本综述系统探讨第二代雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）联合雄激素剥夺疗法（ADT）对转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）患者骨骼肌形态的负面影响，并强调运动干预作为关键缓解策略的临床价值。文章指出双联疗法虽可延长生存期，但会加剧肌肉减少症风险，而个体化运动方案可有效改善肌肉质量（SMI）、力量（1RM）及生理功能（如400米步行测试）。

　　

1 引言

前列腺癌是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，预计新发病例将从2020年的140万例增至2040年的240万例。约三分之一的前列腺癌确诊时已发生转移。雄激素剥夺疗法（ADT）曾是转移性前列腺癌系统治疗的基石，通过抑制促性腺激素释放降低循环睾酮水平，实现化学去势。然而当前标准治疗方案已演进为ADT联合雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）的双联疗法。

双联疗法将ADT与恩扎卢胺、阿比特龙、阿帕他胺或达洛鲁胺等激素药物联用。多数ARPIs通过抑制雄激素受体配体结合，进一步阻止促进侵袭和转移潜能的基因上调。这种治疗强化策略相比单独ADT显著延长生存期并延缓疾病进展，但同时通过雄激素受体层面干扰细胞通路并抑制睾酮，可能引发多种副作用，导致肌肉质量、力量下降及生理功能受损。

本综述重点评估双联疗法对转移性去势敏感前列腺癌（mCSPC）患者肌肉健康的影响。mCSPC患者相较于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）研究较少，但几乎所有接受ADT治疗的患者最终会发展为去势抵抗性疾病，其预后更差。自2019年首个ARPI（阿帕他胺）获批用于mCSPC后，该领域研究仍相对不足。肌肉健康评估对患者生存和治疗反应具有重要临床意义，尤其许多mCSPC患者在开始ARPI治疗前已存在肌肉减少症风险，这可能增加跌倒、骨折、住院及虚弱等不良事件风险。

此外，本文探讨运动计划在双联疗法前或期间启动是否可缓解治疗引起的肌肉毒性。患者对ARPIs和运动干预的反应受年龄、基线体能和合并症等因素影响，但本文不深入讨论。本综述旨在为改善mCSPC标准护理提供见解，并为未来研究将监督式运动计划纳入治疗标准奠定基础。

2 雄激素受体信号通路与骨骼肌功能概述

雄激素通过诱导间充质多能细胞向肌源性细胞分化促进肌生成。血清睾酮等雄激素与肌肉细胞内雄激素受体结合后，受体从细胞质转入细胞核，结合激素反应元件上调促肌生成基因转录。健康个体中，骨骼肌质量通过雄激素受体–β-连环蛋白和胰岛素样生长因子I–Akt–哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路（促进肌肉生长）与TGF-β–SMAD、泛素–蛋白酶体和自噬通路（促进肌肉萎缩）之间的平衡维持。

单独ADT降低循环睾酮水平，通过减少肌肉蛋白质合成静息率降低肌肉肥大潜力。雄激素水平降低减少雄激素受体激活，导致mTORC1信号减弱。mTORC1是肌肉蛋白质合成的核心调节因子，对增加负荷后的骨骼肌肥大起主要作用。因此ADT引起的mTORC1信号减少导致肌肉质量丢失，但该信号通路干扰与肌肉损失的关系复杂且尚未完全明确。

不同ARPIs通过不同生物学机制发挥作用：阿比特龙通过抑制细胞色素P-450c17（CYP17）阻断雄激素合成；恩扎卢胺和阿帕他胺通过阻断雄激素与受体结合抑制信号通路；达洛鲁胺机制类似但与雄激素受体结合更紧密，更强效抑制雄激素诱导的细胞生长，且血脑屏障穿透性最低。这些差异可能导致各ARPI与ADT联用对雄激素及受体产生不同效应。研究表明，mCRPC患者使用阿比特龙导致循环雄激素和睾酮快速下降，引发比单独ADT更迅速的肌肉萎缩；恩扎卢胺也导致更快的骨骼肌损失。这些机制差异可能对骨骼肌形态、力量和整体生理功能产生不同影响。

3 ADT对肌肉健康的影响

接受ADT的男性常出现显著肌肉质量和力量损失，导致肌肉减少症和生理功能下降。肌肉质量和力量损失通常在ADT治疗3–6个月内显现，并随时间持续。ADT对肌肉健康的不良影响总结于表1。

证据表明ADT导致转移性癌症患者肌肉萎缩。例如Overkamp等研究发现ADT治疗20周后股外侧肌I型和II型肌纤维横截面积（CSA）分别减少12%和17%。其他研究显示股四头肌CSA下降2%–4.4%，腕屈伸肌下降5.2%–6.0%，腓肠肌下降3.0%–3.7%。ADT还降低骨骼肌指数（SMI）和骨骼肌密度。

除形态学影响外，ADT对肌肉力量和生理功能也有负面影响。既往研究显示握力下降5.3%–17%，腿推力量下降5%–15%，腿伸力量下降6%，胸推力量下降15%，背部力量下降16%。ADT对生理功能的影响则高度可变：部分研究显示椅子起立测试表现轻微下降（0.6%–1.1%），而其他研究未发现计时起走测试和30秒椅子站立测试变化。这种差异可能源于ADT治疗时长差异，较长治疗时间更易观察到生理功能下降。这些发现强调监测和改善ADT治疗患者肌肉功能的重要性。

4 双联疗法（ADT与ARPI）对肌肉健康的影响

基于ADT的负面影响，可推测ARPI的加入可能进一步损害肌肉形态和功能。少数研究探讨了双联疗法对这些指标的影响，但多聚焦于mCRPC患者（表1）。

有限研究调查了双联疗法对转移性前列腺癌患者肌肉形态的影响。Lawen等比较单独ADT与ADT+阿比特龙或ADT+恩扎卢胺对SMI的影响，通过L3椎体水平CT扫描评估基线及ARPI开始后6个月数据，发现所有治疗组SMI均下降5%–7%。Streckova等研究ADT和阿比特龙对骨骼肌质量的影响，患者包括29例mCRPC和14例mCRPC，结果显示阿比特龙开始时SMI已降低，后续进一步下降。这些发现表明治疗对混合转移性前列腺癌人群SMI有相似抑制效应。

多数可用研究关注预后更差的mCRPC患者。Fischer等研究接受ADT+恩扎卢胺或ADT+阿比特龙和泼尼松（ADT中位时长30个月）男性的骨骼肌质量，发现ARPI开始中位10.8个月后肌肉质量分别下降5.2%和3.0，结论不同激素药物效果等效。Pezaro等探讨阿比特龙对mCRPC患者L3椎体水平肌肉CSA的影响，显示约7.5个月治疗后骨骼肌损失显著（BMI<25或25–30者约2.9%，BMI>30者约4.3%）。这些结果提示ARPI的加入影响骨骼肌形态，且不同药物效果相似，但需更多研究阐明对各肌肉力量和生理功能的影响。

5 启动运动以维持肌肉健康

多项研究证实运动干预对前列腺癌患者的益处。ADT期间进行抗阻训练显著改善肌肉形态、降低肌肉减少症 prevalence、提高生理功能和增强肌肉力量。这些研究支持将监督式运动计划纳入标准护理以抵消ADT负面影响。

多数研究关注转移性前列腺癌患者运动的安全性、可行性和有效性，表明运动对该人群（包括骨转移者）可行且安全。虽无研究专门探讨运动对mCSPC患者肌肉健康的影响，但mCRPC研究结果可类推至该群体。本节因此总结转移性前列腺癌患者运动对肌肉健康影响的可用文献（表2）。

多项ADT单药治疗研究显示运动对肌肉健康有积极影响（表2）。运动训练使股外侧肌I型和II型肌纤维CSA增加16%–20%，股四头肌CSA提高约5%。研究还显示肢体骨骼肌质量增加0.5–0.6 kg，肌肉力量增强12%–19%。

相反，运动对ADT单药治疗患者生理功能的影响较多变：耐力型测试如400米步行时间改善13–48秒，而计时起走测试和30秒楼梯站立测试变化微小或无变化。这种差异可能因生理功能测试灵敏度不足或涵盖多领域（如生理功能、肌力、平衡和协调性）。这些初步结果表明肌肉形态和力量改善未必总转化为生理功能提升。

其他研究探讨双联疗法下运动对肌肉健康的影响。Kenfield等的CHAMP研究将25例mCRPC患者随机分配至监督远程高强度间歇训练（有氧运动）、监督远程抗阻训练或标准护理对照组12周，患者治疗异质性大（56%用ADT+阿比特龙，28%用ADT+恩扎卢胺）。抗阻运动组1RM胸推、腿推和坐姿划船改善优于对照组，而有氧运动组陡坡测试和400米步行时间改善更优，表明不同运动模式对力量和生理功能有分化效应。Brown等研究家庭运动计划对接受ADT+阿比特龙 acetate或ADT+恩扎卢胺的mCRPC患者的影响，包含中等强度抗阻和有氧运动，显示6分钟步行距离增加13.3%，定时起坐测试改善25%。

但其他研究结果不一。Hanson等调查家庭运动计划对ADT+恩扎卢胺或ADT+阿比特龙患者的影响，发现股外侧肌CSA增加22%，但肌肉力量和生理功能无变化。这些有限结果表明家庭运动计划可有效改善肌肉形态并防止双联疗法下mCRPC患者生理功能和肌肉力量下降，但需更多研究验证。

6 生活质量

随着转移性前列腺癌患者总生存期持续改善，优化治疗期间和治疗后健康相关生活质量（HRQoL）日益重要。至少两项研究评估ADT+恩扎卢胺或ADT+阿帕他胺治疗的mCSPC患者HRQoL，基于FACT-G、FACT-P和EORTC QoL-C30问卷，发现双联疗法下HRQoL得以维持，该现象在mCRPC研究中也有报告。Ronningas等发现高身体症状负担与HRQoL显著相关，低生活质量与高身体症状数相关，因此研究缓解这些身体不良反应的策略（如运动）可能有益于提升HRQoL和患者护理。

少数研究探讨运动对mCRPC患者自报HRQoL的影响。Langlais等发现12周远程监控运动计划对HRQoL影响极小，表明运动干预时长或强度可能不足。相反，其他研究结果更积极：Dawson等发现早期和转移性前列腺癌混合人群中，运动组一般生活质量提高12.5%（对照组降3%），前列腺特异性生活质量增12.3%（对照组降2.8%）；Brown等也报告mCRPC患者参与家庭运动计划后HRQoL改善。这些发现支持运动在晚期前列腺癌人群中提升生活质量的潜力，但需进一步研究运动对mCSPC患者HRQoL的具体益处。

7 既往研究的局限性

本研究所述研究存在多处局限。最显著的是肌肉减少症评估缺乏 rigor 和一致性：多数研究仅评估L3椎体水平肌肉CSA，未同步评估肌肉力量或生理功能。但2010年肌肉减少症定义更新后包含肌肉功能指标，排除功能测试（如肌力或生理功能）可能显著改变被诊断为肌肉减少症的患者比例。例如Papadopoulos等发现仅用肌肉质量测量时mCRPC患者肌肉减少症诊断率达82.7%，加入功能测试后降至27.3%。未来研究还应包括影响肌肉功能的肌肉质量评估。

另一重要局限是缺乏转移性前列腺癌类型信息。自2019年TITAN试验后阿帕他胺成为首个FDA批准用于mCSPC的ARPI，因此该群体ARPI治疗影响研究极少。区分mCSPC和mCRPC至关重要，因两者预后、治疗时长和ARPI暴露不同，对肌肉健康的影响可能不同。此外，患者特征细节（如ARPI类型、合并症、年龄和基线活动水平）缺失限制结果解读和临床实施。

最后，未来研究应考虑治疗开始前或初期进行基线评估，以更好洞察不同激素药物对肌肉特性的纵向影响。研究者应采用务实纵向方法，在真实世界中捕捉ADT在ARPI开始前的真实效应，从而确定ARPI叠加治疗对肌肉形态和生理功能的真实后果。

8 临床启示

本综述表明 rigorous 评估转移性前列腺癌患者肌肉健康有助于检测亚临床肌肉减少症。肌肉减少症表型的临床危害已明确，包括急诊使用风险增加、住院、跌倒和骨折、虚弱、疾病进展加速以及至少3级（严重）治疗相关毒性风险上升，还与总生存期下降相关。因此基线时和治疗期间评估肌肉减少症可识别高风险患者。若患者存在肌肉减少症， clinicians 应考虑转介运动计划和其他支持服务以改善生活质量。本文还强调设计良好的运动计划缓解ADT单药或双联疗法不良影响的巨大潜力：治疗早期引入运动可预防肌肉健康下降，抵消此类药物的 observed 负面影响。

尽管前景看好，多个领域仍需进一步研究。迄今大多研究未阐明肌肉健康变化的潜在机制；无研究比较不同ARPIs对mCSPC患者肌肉健康的影响；运动训练对mCSPC患者不良影响的缓解潜力仍研究不足；需更多工作确定最佳运动时机和生活方式调整实施方式。我们假设疾病去势敏感阶段早期运动干预可能相比常规护理对肌肉骨骼功能产生有益效应。

最后，当前研究多考察12–20周运动计划的短期肌肉骨骼反应，这种短暂干预和短期观察限制了对改善可持续性或研究时间线外生理功能进一步下降的结论推导。这些领域的进一步研究可帮助更好理解肌肉 compartment 的长期后果，并最终制定确保持久肌肉和生理功能的策略。最终， improved 对训练剂量（包括运动模式、时长和强度）的理解可能转化为转移性前列腺癌男性 favourable 的肌肉和生理功能结局。

9 结论

本综述检视了参与渐进式抗阻运动计划作为缓解双联疗法相关不良反应手段的新兴证据。证据表明渐进式抗阻训练不仅在转移性前列腺癌人群中安全，还能在整个治疗过程中改善肌肉形态、力量和生理功能， potentially 改善患者健康相关生活质量，且不受ARPI类型影响。疾病去势敏感阶段早期启动运动计划可能引发有益效应或减轻对肌肉骨骼形态和功能的危害。未来研究应致力于建立理想训练剂量以及初始计划完成后的可持续性。