基于机器学习的循环自身抗体动态与NSCLC免疫检查点抑制剂治疗结局的深度解析

本综述系统探讨了非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间循环自身抗体（CAAB）的动态变化及其与治疗结局的关联。研究通过高通量筛选（AlphaScreen）鉴定出59种与治疗相关的CAAB，并利用多变量统计（PERMANOVA）和机器学习（弹性网络/随机森林）模型揭示化疗暴露是影响CAAB动态的主要因素（p < 0.05）。研究进一步在ICI单药治疗亚组中发现BIRC3、STAT4等抗体与治疗反应和免疫相关不良事件（irAE）共同相关，而CXCL2、PARK2等特异性关联ir-肺炎。最终构建的CAAB特征模型在PD-L1高表达、联合治疗等亚组中展现出优异预测性能（AUC 0.68–0.90），为个体化免疫治疗提供了新型生物标志物和机制见解。

　　

引言：靶向程序性死亡蛋白-1/配体-1（PD-1/PD-L1）轴的免疫检查点抑制剂（ICI）虽显著改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗结局，但仍面临治疗反应持久性有限和免疫相关不良事件（irAE）发生的挑战。本研究旨在表征ICI治疗期间循环自身抗体（CAAB）谱的动态变化，并探讨其与NSCLC患者治疗结局的关联。

材料与方法：研究纳入来自日本两家医疗中心（久留米大学医院和神奈川县癌症中心）的179例接受抗PD-1/PD-L1治疗的NSCLC患者。通过AlphaScreen技术对初筛5例发生ir-肺炎患者中鉴定出的59种CAAB进行配对治疗前后血浆样本分析。采用置换多变量方差分析（PERMANOVA）、单变量逻辑回归/Cox回归、弹性网络正则化回归和随机森林回归等方法评估CAAB动态与临床参数（包括基线特征、治疗方案及治疗结局）的关联。

结果：患者特征分析显示，71.5%接受单药治疗，28.5%接受联合化疗。客观缓解率（ORR）为31.3%，irAE发生率为38.6%，ir-肺炎发生率为11.7%。PERMANOVA分析表明，化疗暴露是唯一显著影响CAAB动态的因素（R2 = 2.5%, p < 0.05）。在单药治疗亚组中，BIRC3、STAT4抗体与irAE和治疗反应共同相关，而CXCL2、ROPN1等特异性关联ir-肺炎。机器学习模型在分层亚组中表现出优异预测性能：PD-L1高表达亚组的irAE预测模型（弹性网络）AUC达0.81（训练集）/0.68（测试集）；单药治疗亚组的ir-肺炎预测模型（随机森林）AUC为0.83/0.88；联合治疗亚组的治疗反应预测模型AUC为0.90/0.79。

讨论：CAAB动态变化揭示了ICI对体液免疫的调控作用。化疗可能通过诱导免疫原性细胞死亡和减少免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）促进自身抗体产生。BIRC3（NF-κB通路调节因子）和STAT4（Th1极化介质）的关联提示共享免疫通路同时驱动疗效和毒性，而CXCL2（MDSC招募因子）的减少可能反映肺部炎症抑制机制解除。研究建立的CAAB特征模型为临床提供了一种无创预测工具，有望优化治疗决策和风险效益评估。

局限性包括初筛样本量较小（n=5），且缺乏独立队列验证。未来需通过更大规模的多组学研究进一步阐明CAAB在免疫调节中的机制角色。