GLP-1受体激动剂在肥胖型1型糖尿病中的疗效比较：Tirzepatide、Semaglutide和Liraglutide的真实世界研究

本刊推荐：本研究首次在真实世界中系统比较了Tirzepatide、Semaglutide和Liraglutide三类GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）对肥胖型1型糖尿病（T1D）患者体重及代谢指标的12个月疗效。结果显示三者均能显著降低体重（Tirzepatide达10.9%）、改善HbA1c（Tirzepatide降低0.65%）且无严重低血糖或糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件，为T1D合并肥胖的药物治疗提供了高级别循证依据。

　　

1 引言

胰岛素治疗是1型糖尿病（T1D）的标准疗法，但T1D患者常合并肥胖及代谢风险标志物。肥胖在T1D管理中构成重大挑战，尤其会增加心血管疾病、胰岛素抵抗和糖尿病并发症的风险。GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）如利拉鲁肽（Liraglutide）、司美格鲁肽（Semaglutide）和替尔泊肽（Tirzepatide）通过促进饱腹感、延缓胃排空和增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌来治疗肥胖。这类药物已成为肥胖治疗的基石，其在T1D患者中的应用因潜在减轻体重、改善糖代谢和减少胰岛素剂量的益处而受到关注。利拉鲁肽作为每日一次给药的GLP-1 RA，最早在T1D肥胖患者中显示出中等程度的体重和HbA_1c改善作用；每周给药一次的司美格鲁肽也显示出良好的代谢改善效果；替尔泊肽作为一种GLP-1和GIP受体双重激动剂，在体重和血糖控制方面表现出优于单一GLP-1 RA的疗效。然而，替尔泊肽在T1D中的真实世界数据仍较有限。本研究旨在比较12个月内替尔泊肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽在体质指数（BMI）≥27 kg/m²的T1D患者中对体重、代谢风险标志物和血糖控制的影响。

2 方法

这项真实世界研究基于前瞻性收集的临床数据，在获得机构审查委员会批准后，于Dasman糖尿病研究所开展。所有参与者均接受剂量调整正常饮食（DAFNE）门诊常规管理。入选标准包括：年龄≥18岁、T1D确诊（依据美国糖尿病协会2022标准，包括C肽检测不到和糖尿病相关自身抗体阳性）、BMI≥27 kg/m²，并已接受GLP-1 RA治疗至少1年。所有患者均采用胰岛素治疗（连续皮下胰岛素输注CSII或多剂量注射MDI），且胰岛素剂量在入组前保持稳定3个月。所有个体配备血酮仪和尿试纸进行监测。排除标准包括：BMI<27 kg/m₂、妊娠、使用其他口服降糖药或减肥药物、痴呆或精神病史、近期住院、糖尿病酮症酸中毒（DKA）或严重低血糖事件。GLP-1 RA剂量在随访结束前也需稳定至少3个月。

收集的数据包括年龄、性别、糖尿病病程、体重、身高、HbA_1c、血脂、肝酶、血压等。BMI计算为体重（kg）/身高（m）²。次要数据包括并发症、不良事件和治疗中断（定义为最后一次处方预期结束后至少30天未用药）。

2.1 统计分析

使用SPSS 29.0和R 4.2.3进行统计分析。符合正态分布的连续变量以均数±标准差（SD）描述，非正态分布变量以中位数和四分位距（IQR）表示，分类变量以频数和百分比表示。主要结局（体重变化）采用重复测量检验（调整性别和年龄），组间比较采用协方差分析（ANCOVA）。使用倾向评分匹配（匹配年龄、性别和BMI）比较各药物与对照组的体重变化，结果在支持信息中提供。次要结局采用Wilcoxon符号秩检验评估组内变化，使用Benjamini–Hochberg法校正错误发现率（FDR），报告均数差及95%置信区间（CI）和未校正/校正p值。校正后p<0.05视为有统计学意义。

3 结果

共纳入250例BMI≥27 kg/m²的T1D患者，分别接受替尔泊肽（n=35，女性71.1%）、司美格鲁肽（n=36，女性72.2%）、利拉鲁肽（n=97，女性51.5%）和常规治疗（n=82，女性41.5%）。四组基线特征在糖尿病病程、体重、BMI、血压、HbA_1c、eGFR、血脂、肝酶和日胰岛素剂量等方面相似，仅年龄、性别和尿白蛋白/肌酐比（ACR）存在差异。

治疗12个月后，三种GLP-1 RA均带来显著体重下降（经年龄和性别校正）：替尔泊肽组体重减少10.9%（95%CI：-13.2至-8.6，p<0.001），司美格鲁肽组9.9%（-12.2至-7.6，p<0.001），利拉鲁肽组7.1%（-8.5至-5.7，p<0.001），常规护理组体重无显著变化。与常规护理组相比，替尔泊肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽的体重减少分别为11.2%（-15.0至-7.4）、10.2%（-14.0至-6.5）和7.4%（-10.2至-4.7），均p<0.001。倾向评分匹配分析进一步证实了这些结果。

剂量分层分析显示替尔泊肽和司美格鲁肽存在剂量依赖性趋势：替尔泊肽2.5–5 mg（n=11）减重6.5%（p=0.036），7.5–10 mg（n=13）减重12.4%（p<0.001），12.5–15 mg（n=11）减重14.1%（p<0.001）；司美格鲁肽0.25–0.5 mg（n=14）减重7.9%（p=0.001），1–1.7 mg（n=12）减重9.5%（p<0.001），2.4 mg（n=10）减重13.8%（p<0.001）；利拉鲁肽1.8 mg（n=82）减重6.9%（p<0.001），3.0 mg（n=15）减重7.7%（p<0.001）。

替尔泊肽还 modestly 降低HbA_1c 0.65%（p=0.004）；司美格鲁肽降低HbA_1c 0.33%（p=0.034）、总胆固醇0.37 mmol/L（p=0.04）和LDL胆固醇0.29 mmol/L（p=0.05）；利拉鲁肽降低HbA_1c 0.23%（p=0.017）、尿ACR 52.6 mg/g（p=0.007）和LDL胆固醇0.25 mmol/L（p=0.02）。常规护理组仅ALP显著升高（p=0.04）、AST显著降低（p=0.019），其他指标变化不显著。

替尔泊肽组日胰岛素剂量减少11.4单位（p=0.004），利拉鲁肽组减少9.0单位（p<0.001），司美格鲁肽组减少8.3单位（p=0.02）。所有组均未报告严重低血糖或DKA事件。

4 讨论

本研究比较了三种现代肥胖药物——替尔泊肽、司美格鲁肽和利拉鲁肽在BMI≥27 kg/m²的T1D患者中的疗效。结果显示所有药物在12个月治疗期内均呈剂量依赖性体重减轻，替尔泊肽效果最显著，其次为司美格鲁肽和利拉鲁肽。该结果与既往在2型糖尿病（T2D）或非糖尿病人群中的研究一致，替尔泊肽在体重减轻方面优于司美格鲁肽。剂量依赖性减重趋势与SURPASS和STEP试验结果相符，提示个体化剂量滴定可优化疗效并减少副作用。T1D患者中的体重减轻幅度似乎低于无糖尿病的肥胖患者。

三种药物还带来HbA_1c的轻度改善，可能由于样本量小和HbA_1c变异性大而检验效能不足。结果与近期真实世界数据一致：替尔泊肽在T1D中减重21.4%、HbA_1c降低0.68%，司美格鲁肽分别为9.1%和0.54%。另一项研究显示8个月内体重减少8%、HbA_1c降低0.59%。这些效应可能与胰岛素抵抗改善、胰岛素剂量减少和剂量调整优化有关。总体而言，这些药物的主要优势在于体重管理而非血糖控制。

司美格鲁肽对总胆固醇和LDL胆固醇的降低作用印证了其在心血管代谢风险方面的益处，与既往研究一致。利拉鲁肽对体重、尿ACR、eGFR和LDL胆固醇的改善与ADJUNCT ONE和ADJUNCT TWO试验结果相符，其在心血管风险降低方面的作用也在LEADER试验中得到验证。

重要的是，12个月治疗中未发生严重低血糖或DKA，表明联合胰岛素治疗的安全性良好，与既往研究一致。

研究局限性包括观察性设计无法推断因果关系、样本量小且不均衡、药物依从性和胰岛素剂量未严格控制、可能存在选择偏倚。不良事件数据仅记录严重低血糖和DKA，未纳入胃肠道反应等常见副作用。体重减轻可能包含去脂体重，未来需体成分测量验证。建议未来研究增加性别亚组分析。

5 结论

现代肥胖药物在T1D患者中能显著减轻体重，替尔泊肽效果最优，血糖改善作用较轻微。12个月减重幅度低于非糖尿病人群。结果支持这类药物作为T1D合并肥胖患者的辅助治疗，仍需前瞻性随机对照试验进一步验证。

作者贡献

EA和MI负责概念化与设计；MI、LS、JK、DA和NA负责数据收集；EA、MI和ClR负责数据分析与解释；MI、ClR和EA负责文稿起草与审阅。所有作者均访问并验证数据，批准终稿。

致谢

感谢Dasman糖尿病研究所临床实验室和DAFNE单位的Anisha Varghese在数据收集中提供的支持。

资金声明

人力支持来自科威特科学进步基金会（KFAS）和科威特卫生部。资助机构未影响研究设计、数据分析、解释或报告撰写。

利益冲突声明

Carel W. le Roux接受过来自Boehringer Ingelheim、Eli Lilly、GI Dynamics等公司的个人费用；Alexander D Miras接受过MRC、NIHR、Fractyl等机构的研究资助，并持有Beyond BMI诊所股份。其余作者声明无竞争利益。

伦理批准

研究经Dasman糖尿病研究所伦理委员会批准，遵循《赫尔辛基宣言》准则。