综述：免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的作用：机制与治疗进展

《MedComm》：The Role of Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Therapy: Mechanism and Therapeutic Advances

本综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗中的最新进展，涵盖PD-1/PD-L1、CTLA-4等经典靶点及LAG-3、TIGIT、TIM-3等新兴靶点的作用机制，深入探讨了ICIs与化疗、抗血管生成治疗、放疗等的联合策略，分析了疗效异质性、耐药性及免疫相关不良事件（irAEs）等临床挑战，并展望了多组学生物标志物、人工智能预测模型及个体化治疗等未来方向。

　　

免疫检查点与阻断策略

免疫检查点分子通过调节T细胞活性维持免疫稳态，肿瘤细胞通过上调PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT、TIM-3等抑制性分子及其配体，抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），实现免疫逃逸。ICIs通过阻断抑制性检查点与配体的相互作用，恢复效应T细胞的活化、增殖和细胞毒性，促进T细胞浸润至肿瘤微环境（TME），发挥抗肿瘤作用。

PD-1/PD-L1通路

PD-1/PD-L1轴是肿瘤免疫逃逸的核心机制。PD-1主要表达于活化T细胞、调节性T细胞（Tregs）和耗竭T细胞，其配体PD-L1在肿瘤细胞、抗原呈递细胞（APCs）及TME基质成分中高表达。PD-1与PD-L1结合后，通过Src同源区2域包含磷酸酶-2（SHP-2）招募磷酸酶，抑制T细胞受体（TCR）下游信号通路，如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和大鼠肉瘤病毒癌基因同源物/细胞外信号调节激酶（ERK）激酶（MEK）/ERK通路，导致T细胞功能耗竭。抗PD-1/PD-L1抗体（如nivolumab、atezolizumab）通过空间阻碍PD-1/PD-L1结合，恢复T细胞功能，已成为多种恶性肿瘤的标准治疗。

CTLA-4通路

T细胞活化依赖TCR识别肽-MHC复合物和CD28与B7家族配体（CD80/CD86）的结合。CTLA-4以更高亲和力结合CD80/CD86，竞争性抑制CD28信号，并通过Tregs促进B7分子内吞降解，间接抑制免疫应答。CTLA-4抑制剂（如ipilimumab）通过阻断CTLA-4/B7相互作用，解除T细胞抑制并减弱Tregs活性，但治疗窗口较窄，多与PD-1/PD-L1抑制剂联用以提升疗效。

新兴免疫检查点与新型ICIs

LAG-3通过结合MHC-II类分子抑制T细胞活化，并与PD-1协同驱动T细胞耗竭；TIGIT通过竞争性结合CD155/CD112，阻断共刺激受体CD226信号，抑制NK细胞和T细胞功能；TIM-3与半乳糖凝集素-9等配体结合，抑制Th1/Th17反应并促进Treg功能。针对这些靶点的抑制剂（如relatlimab、tiragolumab）与PD-1抑制剂联用显示出协同抗肿瘤效应。双特异性抗体（如靶向PD-1/CTLA-4的cadonilimab）通过同时阻断多个通路，进一步提升治疗效果。

ICIs的治疗进展

ICIs从单药治疗发展为与化疗、靶向治疗、放疗等的多维联合策略，显著改善多种肿瘤的生存结局。

单药治疗进展

ICIs单药在特定瘤种（如黑色素瘤、MSI-H/dMMR结直肠癌）中表现出持久缓解，但疗效受肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达等因素影响。

联合治疗策略

双免疫检查点阻断（如PD-1+CTLA-4抑制剂）在黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）中提升缓解率，但irAEs发生率增高。ICIs与化疗联用通过诱导免疫原性细胞死亡、耗竭免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs）增强疗效；与抗血管生成药物（如VEGF抑制剂）联用可逆转VEGF介导的免疫抑制并促进T细胞浸润；与放疗联用可触发远端效应，激活系统性免疫应答；围手术期ICIs应用可清除微转移灶，降低术后复发风险。

当前挑战与应对策略

获益人群精准筛选

疗效异质性与肿瘤基因组异质性、TME组成（如免疫细胞浸润、分子亚型）、宿主因素（如肠道微生物组、基线免疫状态）及治疗方案相关。现有生物标志物（PD-L1、TMB、MSI）预测能力有限，需开发整合多组学特征的动态预测模型。

耐药机制

原发性耐药与低TMB、PD-L1缺失、抗原呈递缺陷、免疫抑制性TME等相关；获得性耐药涉及肿瘤细胞MHC-I下调和免疫抑制通路代偿性激活。代谢重编程（如营养竞争）、表观遗传调控和微生物组动态变化也驱动耐药。

疗效评价挑战

假性进展、超进展等非典型反应模式使传统评价标准（如RECIST 1.1）适用性受限，需结合免疫相关反应标准（irRC）和动态影像学/生物标志物监测。

免疫相关不良事件

irAEs涉及皮肤、胃肠道、内分泌等多器官炎症，发生机制与免疫稳态破坏相关，严重时需停药。irAEs发生与疗效存在相关性，需通过多组学模型预测风险并优化管理策略。

新型生物标志物与未来方向

多维生物标志物（如免疫检查点表达、TME细胞组成、代谢特征、基因组变异、微生物组、影像组学）助力精准患者分层。未来研究将聚焦多靶点抑制剂（如TIM-3、VISTA）、双特异性抗体、个体化组合策略及耐药逆转策略（如菌群移植、表观遗传调控），通过人工智能和多组学整合推动ICIs向动态精准治疗模式演进。