综述：代谢物到调节剂：乳酸和乳酸化在肿瘤演进中的作用

《MedComm》：Metabolite to Modifier: Lactate and Lactylation in the Evolution of Tumors

本综述系统阐述了乳酸从代谢废物到关键信号分子的范式转变，深入探讨了其通过乳酸化修饰（lactylation）在肿瘤代谢重编程、免疫微环境塑造及表观遗传调控中的核心作用，并展望了靶向乳酸代谢（LDH/MCTs）和乳酸化修饰（HDACs/p300）的创新治疗策略，为肿瘤精准治疗提供了新视角。

　　

摘要

乳酸曾被视为癌症代谢的单纯副产物，如今已成为肿瘤进展的核心因子，通过持续糖酵解增强肿瘤细胞适应性，并通过调节免疫、基质和内皮细胞功能塑造肿瘤微环境（TME）。本综述重点阐述了乳酸作用的新认知，其功能超越Warburg效应，延伸至通过乳酸化这一新发现的翻译后修饰（PTM）发挥调控能力。

1 引言

癌细胞代谢特性以Warburg效应为典型，自20世纪20年代Otto Warburg的开创性观察以来，乳酸从厌氧代谢副产物被重新定义为肿瘤代谢框架的关键角色。乳酸穿梭假说强调了乳酸在底物转运和信号调节中的重要作用。乳酸通过G蛋白偶联受体81（GPR81）相互作用，并通过单羧酸转运蛋白（MCTs）转运，主动参与细胞功能。肿瘤细胞代谢重编程以抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）为标志，满足增殖细胞的高ATP需求，驱动糖酵解增强和乳酸积累。乳酸化这一由乳酸驱动的新型PTM的发现，进一步阐明了乳酸与肿瘤生物学之间的复杂相互作用。

2 乳酸在肿瘤中的作用

2.1 Warburg效应与肿瘤乳酸代谢

肿瘤源性乳酸主要来源于糖酵解重编程。肿瘤微环境（TME）包含肿瘤细胞、内皮细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、免疫细胞及细胞外基质等非细胞成分。Warburg效应指出，肿瘤细胞在氧气充足的情况下仍依赖高水平糖酵解。乳酸作为糖酵解的必然副产物，在TME中积累，其积累源于肿瘤和非肿瘤细胞。乳酸通过MCTs（SLC16A家族成员）在细胞间转运，其中MCT1（SLC16A1）和MCT4（SLC16A3）在癌症代谢中至关重要。乳酸还作为信号分子，通过结合GPR81等特定受体启动信号转导。

2.2 乳酸与肿瘤微环境

过量乳酸通过提高细胞内pH、降低细胞外pH建立“反向pH梯度”，显著影响免疫细胞功能，营造免疫抑制环境。

2.2.1 T细胞

T细胞对细胞外乳酸特别敏感，乳酸影响其细胞内信号、功能和整体稳态。TME中乳酸水平升高损害T细胞功能和免疫应答。乳酸抑制干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-2（IL-2）的产生，并降低细胞毒性T淋巴细胞活性。

2.2.2 NK细胞

自然杀伤（NK）细胞对癌症免疫治疗至关重要，但肿瘤组织中乳酸积累削弱NK细胞活性，加速肿瘤免疫逃逸。

2.2.3 树突状细胞（DCs）

树突状细胞是重要的抗原呈递细胞，但乳酸破坏其分化、激活和抗原处理，抑制成熟DC的细胞因子活性。

2.2.4 巨噬细胞

肿瘤源性乳酸直接重编程癌症相关巨噬细胞向M2样极化，通过分泌免疫抑制细胞因子支持肿瘤生长。

2.2.5 MDSCs

髓源性抑制细胞（MDSCs）是TME中的关键免疫抑制细胞群，乳酸驱动其扩增，从而抑制NK细胞活性和先天免疫效应器功能。

2.3 乳酸与肿瘤

除免疫调节外，乳酸直接塑造肿瘤细胞行为。正常细胞通过糖酵解、线粒体OXPHOS和磷酸戊糖途径代谢葡萄糖，而癌细胞代谢具有异质性，取决于其在肿瘤内的空间位置。乳酸已知对效应T细胞有抑制作用，帮助肿瘤细胞进行免疫逃逸。

3 蛋白质乳酸化在癌症中的作用

3.1 蛋白质乳酸化的发现与机制

3.1.1 发现

2019年，赵英明团队发现了一种新的组蛋白修饰，即组蛋白赖氨酸乳酸化。乳酸化高度富集于基因启动子区域，与mRNA水平正相关。

3.1.2 基于文献计量学的乳酸化可视化

自2019年组蛋白乳酸化发现以来，乳酸化研究领域经历了大量出版物的激增。

3.1.3 赖氨酸乳酸化

细胞乳酸水平与赖氨酸乳酸化的全局丰度和位点特异性紧密相关。在高糖酵解活性下，升高的细胞内乳酸可酶促转化为乳酸酰辅酶A（lactyl-CoA），这是组蛋白和非组蛋白乳酸化的关键供体底物。

3.1.4 赖氨酸乳酸化的调节

乳酸化是一个由三类调节蛋白 orchestrated 的可逆修饰：“书写器”（writers）催化乳酰基添加到赖氨酸残基，“擦除器”（erasers）去除这些修饰，“阅读器”（readers）特异性结合乳酰化赖氨酸残基并介导转录调节或染色质重塑。

3.2 蛋白质乳酸化与肿瘤微环境

TME中乳酸积累已知通过多种机制 orchestrate 免疫抑制。除代谢效应外，蛋白质乳酸化作为关键表观遗传介质，驱动免疫抑制细胞状态。

3.2.1 巨噬细胞极化

在肿瘤中，巨噬细胞可采纳促炎（M1）或抗炎（M2）表型。乳酸化与维持细胞稳态的看家基因激活相关。

3.2.2 MDSCs

乳酸水平升高促进MDSCs的发育和免疫抑制功能。

3.2.3 Treg细胞

乳酸增加叉头盒蛋白P3（FOXP3）表达，提高调节性T细胞（Tregs）的稳定性和功能。

3.2.4 DCs

TME中乳酸积累抑制促炎DCs的发展，有利于耐受性树突状细胞（tolDCs）的形成。

3.3 蛋白质乳酸化在非肿瘤疾病中的作用

蛋白质乳酸化也参与多种非癌病理过程，如脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮（SLE）、心肌梗死后心脏纤维化等。

3.4 蛋白质乳酸化与癌症

3.4.1 肿瘤发生

组蛋白乳酸化升高与眼黑色素瘤患者不良预后相关，抑制该修饰可抑制肿瘤进展。AARS1作为乳酸传感器和乳酰转移酶，乳酰化p53特定赖氨酸位点（如K382），破坏其四聚体形成并降低其转录活性。

3.4.2 肿瘤进展

组蛋白乳酸化与促进肿瘤进展相关。血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中组蛋白乳酸化的关键靶基因。

3.4.3 肿瘤代谢

ALDH1A3与PKM2的相互作用增强PKM2四聚化，导致乳酸产生增加和XRCC1在赖氨酸247（K247）处乳酰化。

4 潜在治疗策略

4.1 靶向乳酸代谢和乳酸转运

靶向乳酸代谢为癌症治疗提供了新的治疗机会。通过靶向乳酸脱氢酶（LDH）或其他糖酵解酶抑制乳酸产生，是增强癌症治疗的潜在策略。抑制MCTs也可降低TME中的乳酸水平。解决TME的酸性性质 through pH调节也被探索。

4.2 联合治疗

鉴于乳酸在免疫抑制和代谢重编程中的多方面作用，将乳酸靶向干预与免疫检查点阻断（ICB）相结合，提供了一种有前景的协同策略。LDH抑制剂与抗PD-1疗法联合已证明可增强抗肿瘤效果。

5 结论与未来方向

自2019年发现组蛋白乳酸化以来，该领域迅速扩展到其最初表观遗传含义之外，揭示了在癌症生物学中的关键作用。然而，尽管取得了进展，关键的机制和转化问题仍然存在。这些包括负责添加、去除和识别乳酰标记的酶的全景；^l-和^d-乳酸化之间的生物学区别，以及治疗干预的潜力。未来研究应系统探索乳酸化的酶机制，其在疾病背景下的功能异质性，以及与其他代谢和表观遗传途径的相互作用。随着工具和模型的进步，将乳酸化靶向策略与免疫治疗和代谢调节相结合具有巨大前景。