靶向IL-17A/F的纳米抗体Sonelokimab在活动性银屑病关节炎中的突破性疗效与安全性：一项随机安慰剂对照II期试验

本期推荐：研究人员针对IL-17A/IL-17F双重抑制在银屑病关节炎（PsA）治疗中的需求，开展了sonelokimab（SLK）纳米抗体的随机双盲安慰剂对照II期试验（ARGO）。结果显示，SLK治疗组12周时ACR50应答率显著优于安慰剂（46.3%-46.5% vs 20.0%），皮肤症状PASI90应答率达59.3%-76.9%，且安全性良好。该研究为PsA的靶向治疗提供了新型高效策略，相关结果已发表于《Nature Medicine》。

　　

银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis, PsA）是一种进展性、多领域受累的炎症性疾病，严重影响患者的生活质量和工作能力。该病不仅累及关节，还涉及皮肤、指甲和肌腱端等多个组织，其异质性给治疗带来了巨大挑战。尽管现有生物制剂如肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和IL-17A单抗已用于临床，但仅有约三分之一患者在6个月内达到最小疾病活动（MDA），说明仍存在未被满足的治疗需求。近年来研究发现，IL-17家族细胞因子，尤其是IL-17A和IL-17F，在PsA发病机制中扮演核心角色。它们形成同源或异源二聚体，协同促进炎症反应。值得注意的是，IL-17F在银屑病病变组织中表达更高，提示单独抑制IL-17A可能不足以完全控制疾病。因此，同时靶向IL-17A和IL-17F的双重抑制策略成为研究热点。

然而，传统单抗药物分子量较大（约150 kDa），在滑膜液中的浓度显著低于血浆，且对血管化程度较低的组织（如肌腱端）渗透性差，可能限制其疗效。纳米抗体（Nanobody）是一类源自骆驼科动物重链抗体的单域抗体，分子量仅12-14 kDa，具有尺寸小、组织穿透力强、可多靶点设计等优势。Sonelokimab（SLK）正是一种新型纳米抗体，由三个可变重链域（VHH）组成，可同时高亲和力结合IL-17A、IL-17F和人血清白蛋白，阻断所有二聚体形式的信号传导，其分子量约40 kDa，加之白蛋白结合域可延长半衰期并靶向富集于炎症部位，理论上能更有效作用于PsA的多种病变组织。

为此，研究团队在《Nature Medicine》上发表了ARGO试验的结果，这是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的II期研究，旨在评估SLK在活动性PsA患者中的疗效与安全性。

研究采用多项关键实验技术和方法，包括：1) 随机分组与设盲设计，患者按1:1:1:1:1分配至SLK 120mg诱导组（WI）、SLK 60mg WI组、SLK 60mg无诱导组（NI）、安慰剂（PBO）或阿达木单抗（ADA）参考组；2) 主要终点为12周时美国风湿病学会50%改善（ACR50）应答率，关键次要终点包括ACR20和银屑病面积与严重程度指数90%改善（PASI90）；3) 使用非应答者插补（NRI）处理缺失数据，连续变量采用混合模型重复测量（MMRM）分析；4) 安全性评估包括治疗期间不良事件（TEAEs）和特殊关注事件如口腔念珠菌病；5) 患者报告结局（PROs）如PsA影响问卷（PsAID-12）、健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）等。样本来自42个中心的207例随机患者，基线特征均衡，多数伴甲银屑病、肌腱炎或指炎。

疗效结果

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  主要终点达成：12周时，SLK 60mg WI和120mg WI组ACR50应答率显著高于安慰剂（46.3%和46.5% vs 20.0%，P<0.05和P<0.01），而60mg NI组未达统计学差异（36.6% vs 20.0%, P=0.086）。ADA参考组应答率为42.9%。至24周，SLK组ACR50率进一步提升至58.1-61.0%，安慰剂转换组也显示显著改善。
  
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  关节与皮肤症状改善：关键次要终点ACR20和PASI90在12周时均显著优于安慰剂（ACR20: 78.0%和72.1% vs 37.5%; PASI90: 76.9%和59.3% vs 15.4%）。更高阈值终点如ACR70和PASI100也观察到显著获益，24周时完全皮肤清除（PASI100）率达59.4-63.0%。
  
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  多领域疗效：SLK治疗组达到最小疾病活动（MDA）的患者比例更高（12周时43.9% vs 20.0%），24周时升至61.0%。探索性复合终点ACR70+PASI100显示，至24周时多达48%患者实现这一 stringent目标。此外，指甲病变完全缓解（mNAPSI=0）、肌腱炎（LEI和SPARCC）和指炎（LDI）评分均较基线改善。
  
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  患者报告结局：PsAID-12评分显示SLK在疼痛、疲劳、功能容量等多个维度均较安慰剂显著改善（名义P<0.01），HAQ-DI评分平均降低0.47-0.60点（47.4-59.1%）。轴向症状评估（BASDAI）也提示潜在获益。

安全性特征

SLK耐受性良好，安全性特征与IL-17抑制机制一致。12周时，治疗期间不良事件（TEAEs）发生率在SLK组为29.3-39.5%，与安慰剂（38.5%）和ADA组（35.7%）相当。常见TEAEs包括鼻咽炎（6.1%）、上呼吸道感染（6.1%）、注射部位红斑（3.7%）和头痛（2.4%）。口腔念珠菌病发生率较低（2.1-2.4%），均为轻中度且无复发。未观察到炎症性肠病（IBD）、主要不良心血管事件（MACE）、抑郁或自杀倾向，肝酶升高>3倍正常上限（ULN）的情况也未出现。

结论与意义

本研究首次在PsA中证实了靶向IL-17A/F的纳米抗体Sonelokimab的显著疗效和良好安全性。其双重抑制机制、小分子尺寸和白蛋白结合特性可能协同增强了对难治炎症组织的靶向能力，从而实现高应答率，尤其在ACR70+PASI100等复合终点上表现突出。结果支持IL-17F在PsA病理中的重要性，并提示纳米抗体平台在改善药物分布方面的潜在优势。此外，亚组分析显示疗效在不同性别、体重和合并甲氨蝶呤治疗者中保持一致，为个体化治疗提供依据。局限性包括II期样本量较小，对指炎和肌腱炎等领域的评估需III期验证。两项III期研究（IZAR-1和IZAR-2）正在进行中，将进一步明确SLK在PsA治疗中的地位。总之，SLK有望成为PsA患者的新型高效治疗选择，尤其适用于对现有生物制剂应答不足的人群。