实体瘤患者炎症失调削弱新冠疫苗中和抗体应答但保留Fc效应功能的机制研究

本研究针对实体瘤(STM)患者COVID-19疫苗免疫原性降低的关键问题，通过多中心队列研究揭示了炎症微环境通过调控B细胞亚群分化和抗体糖基化修饰，导致中和抗体应答受损但保留Fc效应功能的双刃剑现象。研究发现mRNA疫苗三针接种可克服中和缺陷，为肿瘤患者疫苗优化策略提供了重要依据。

　　

在全球新冠疫情防控中，免疫 compromised（免疫功能低下）人群的疫苗保护效果始终是重大挑战。实体瘤恶性肿瘤(solid tumor malignancy, STM)患者作为高风险人群，其疫苗诱导的免疫应答往往不够理想，但背后的免疫学机制尚未明确。虽然中和抗体被公认为重要的保护性 correlate（相关标志物），但在中和应答不足的情况下，非中和性的抗体功能，如Fc介导的效应功能，可能对控制病情进展起到关键作用。然而，这类应答在高风险人群中的特征仍属研究空白。

为回答这一问题，由Ruth A. Purcell、Marios Koutsakos等领衔的研究团队在《npj Vaccines》发表了一项深入的研究，系统比较了实体瘤患者与年龄匹配健康对照接种腺病毒载体或mRNA新冠疫苗后的多功能抗体应答。研究不仅揭示了STM患者中和抗体应答受损与特定炎症网络的相关性，更意外地发现其Fc效应功能仍得以保留，且对SARS-CoV-2变异株具有广泛的交叉反应性。这一发现为理解免疫低下人群的疫苗应答机制提供了新视角，也为针对此类人群的精准疫苗设计指明了方向。

研究主要依托多中心临床队列，采用以下关键技术方法：使用基于Luminex的多重微球免疫分析法评估抗体结合、亚类及Fcγ受体（FcγR）结合能力；通过ACE2抑制实验评价中和活性；利用THP-1细胞吞噬模型和原代NK细胞杀伤实验分别检测抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）与抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；应用质谱技术分析抗原特异性IgG的糖基化谱；借助多色流式细胞术分析B细胞亚群（包括双阴性B细胞和抗原特异性记忆B细胞）；并使用多重细胞因子检测试剂盒（LEGENDplex）定量血浆炎症因子。

Three mRNA vaccine doses overcome impaired SARS-CoV-2 neutralization breadth-potency in STM patients

研究发现在接种两剂BNT162b2（mRNA疫苗）后，STM患者的中和抗体水平显著低于对照，应答者比例也更低。而第三剂mRNA加强针可有效弥补这一缺陷。相比之下，腺病毒载体疫苗AZD1222即使用mRNA剂加强，其中和广度与效价在患者中仍显著较低。这表明mRNA疫苗方案，尤其是三剂接种，对STM患者是更优选择。

Two BNT162b2 doses induce robust Fc effector functions in STM patients

尽管中和应答受损，STM患者在接种两剂BNT162b2后却能够产生与健康对照相当的Fc效应功能，包括ADCP和ADCC。这些功能通过IgG与FcγRIIa和FcγRIIIa的结合来介导，且与细胞功能实验高度相关，表明其生物学相关性。

STM patients maintain robust Fc effector functions across variants of concern

重要的是，STM患者产生的抗体Fc功能对包括奥密克戎（Omicron）在内的多个变异株均表现出良好的交叉反应性。虽然腺病毒载体初免人群的Fc功能广度在某些变异株上略低，但总体上STM患者仍能维持有效的非中和抗体功能。

S2-specific IgG underpins comparable Fc effector functions in STM vaccinees

机制上，研究者发现STM患者抗体应答存在明显的“表位偏倚”：针对相对保守的S2亚基的IgG应答与对照相当，而针对易变异的S1和RBD区域的应答则显著减弱。这种偏倚使得患者在中和应答受损的情况下，仍能通过靶向S2的抗体保留Fc效应功能。

IgG subclass switching is delayed in STM patients and against variants

研究还观察到，在健康对照中，多次mRNA疫苗接种会引发抗体亚类转换，表现为IgG4比例上升，而这一转换在STM患者中显著延迟。类似地，针对变异株的亚类转换也出现延缓，提示抗原刺激的强度和持续性与亚类转换的动态密切相关。

Reduced neutralizing antibodies and IgG against novel epitopes are associated with dysregulated inflammation

为探索机制，研究者深入分析了STM患者的炎症状态。他们发现患者体内存在明显的炎症失调网络，表现为血清无半乳糖修饰（G0）IgG糖型的增加、CD11c^-CD21^- DN3 B细胞（一种与年龄和炎症相关的B细胞亚群）的频率升高，以及多种促炎细胞因子（如IL-6、IL-18、IL-17A）和免疫抑制性细胞因子IL-10水平的上升。这些炎症生物标志物与受损的中和抗体及RBD特异性IgG水平呈显著负相关，但却与偏向S2的Fc功能无关。这表明炎症微环境可能 specifically（特异性地）抑制了针对新表位（如RBD）的抗体应答，而针对保守表位（如S2）的应答则更具韧性。

研究的讨论部分强调，STM患者中存在的这种炎症网络，与在老年或自身免疫病人群中观察到的“炎症衰老”（inflammaging）表型相似，可能通过促进 extrafollicular（滤泡外）B细胞活化、抑制生发中心反应等方式，损害针对新抗原表位的 de novo（从头）抗体应答。而IL-6和IL-10的协同上升可能是连接炎症与免疫抑制的关键环节。尽管如此，研究结果也带来了积极的讯息：即Fc效应功能在炎症环境下依然保持韧性，这为利用疫苗激发这类功能以保护高风险人群提供了理论依据。未来研究可探索通过 immunomodulation（免疫调节）策略靶向上述炎症通路，或通过优化疫苗设计（如增加S2抗原成分、使用佐剂等）来增强对免疫低下人群的保护效力。

综上所述，这项研究不仅详细描绘了实体瘤患者对新冠疫苗的复杂抗体应答图谱，更重要的是揭示了炎症微环境对抗体应答质量的调控作用，为开发针对高风险人群的下一代精准疫苗策略提供了重要的机制见解和生物标志物依据。