抗菌治疗通过抑制IL-6信号通路缓解尿路感染相关谵妄样表型的机制研究

本研究针对IDSA指南中关于无症状菌尿伴谵妄患者是否使用抗菌治疗(ABX)的争议，通过建立尿路感染(UTI)小鼠模型，发现头孢曲松治疗可显著改善谵妄样行为表型，降低脑内cleaved caspase-3(CC3)和IL-6水平。结果表明UTI与谵妄存在因果关系，ABX通过抑制IL-6信号通路发挥神经保护作用，为临床随机试验提供了理论基础。

　　

在临床实践中，尿路感染（UTI）是导致患者出现谵妄（delirium）的常见原因之一，特别是老年患者往往表现为急性意识混乱而不伴有典型泌尿系统症状。当前美国感染病学会（IDSA）指南建议对这类无症状菌尿患者采取观察而非抗菌治疗（ABX）策略，其依据是缺乏菌尿与谵妄之间存在因果关系的证据，以及抗菌治疗未显示明确获益。然而，这一推荐所依据的证据质量较低，亟需通过严谨的研究厘清UTI与谵妄之间的机制联系，并评估抗菌治疗的实际效果。

在此背景下，Kevin D. Winzey等研究人员在《Translational Psychiatry》发表了一项开创性研究，利用小鼠模型首次证实UTI可直接诱发谵妄样行为及神经结构损伤，而早期抗菌干预可显著逆转这一过程。该研究不仅为临床实践提供了重要的 preclinical 证据，也为未来开展相关随机临床试验奠定了坚实基础。

研究人员主要采用以下关键技术方法：通过尿道灌注尿路致病性大肠杆菌（E. coli CFT073）构建UTI小鼠模型；使用头孢曲松（ceftriaxone）进行抗菌治疗；通过旷场实验（Open Field）、高架十字迷宫（Elevated Plus Maze）和Y迷宫（Y-maze）评估谵妄样行为表型；采用免疫组化技术检测脑内cleaved caspase-3（CC3）和白细胞介素-6（IL-6）表达；通过ELISA检测血浆IL-6水平。

ABX significantly improves delirium-like behaviors in mice with UTI

研究发现，与vehicle组相比，ABX治疗的UTI小鼠表现出：旷场实验中外周区域停留时间减少（p=0.017），高架十字迷宫中闭合臂停留时间缩短（p=0.013），Y迷宫自发交替率增加（p=0.015）。这些行为学改善表明抗菌治疗显著减轻了焦虑样行为和认知障碍。

ABX significantly reduces neuronal injury and reduces peripheral IL-6 in mice with UTI

神经病理学分析显示，ABX组小鼠额叶和海马神经元CC3表达显著降低（p<0.005，p<0.001），同时血浆和额叶皮质IL-6水平也明显下降（p<0.01）。这表明抗菌治疗通过抑制神经炎症和神经元凋亡发挥保护作用。

Delirium-like behaviors correlate with hippocampal CC3

相关性分析显示海马CC3表达与Y迷宫表现呈负相关（R=-0.43, p=0.04），与旷场外周停留时间呈正相关（R=0.42, p=0.04），证实神经元损伤与谵妄样行为存在直接关联。

Early ABX significantly reduces UTI-induced delirium-like behaviors

时间效应研究发现，在UTI诱导当天即开始ABX治疗（早期治疗组）比延迟1天治疗能更有效地改善谵妄样表型，进一步证实早期抗菌干预的重要性。

研究结论与讨论部分强调，该研究首次证实UTI与谵妄样表型之间存在因果关系，抗菌治疗通过降低IL-6水平和神经元CC3表达显著改善神经行为学结局。这些发现对临床实践具有重要启示：谵妄可能是UTI的唯一表现症状，特别是伴有认知障碍的患者无法主诉典型泌尿系统症状时。研究支持对这类患者考虑抗菌治疗，但需平衡艰难梭菌感染风险。未来临床研究可探索将IL-6作为生物标志物指导治疗决策，并评估抗菌治疗对长期认知结局（如阿尔茨海默病及相关痴呆症ADRD）的影响。该研究的局限在于仅使用单一病原体和抗生素，且未评估典型UTI症状，但成功建立了能模拟临床情境的动物模型，为转化医学研究提供了重要平台。