海马体TGR5/cAMP/PKA信号通路介导慢性社交挫败应激诱导抑郁样行为的新机制

《Translational Psychiatry》：TGR5 dysfunction underlies chronic social defeat stress via cAMP/PKA signaling pathway in the hippocampus

本研究针对重度抑郁症（MDD）发病机制不明的临床难题，聚焦胆汁酸代谢紊乱与神经可塑性的关联。研究人员通过慢性社交挫败应激（CSDS）模型发现，易感小鼠海马体总胆汁酸（TBA）水平下降伴随TGR5受体表达降低，进而阐明TGR5通过cAMP/PKA信号通路调控SC-CA1突触可塑性的新机制。实验证实cAMP激动剂Forskolin可绕过TGR5功能障碍直接改善抑郁样行为，为靶向代谢受体治疗抑郁症提供了理论依据。

　　

当我们谈论抑郁症时，往往聚焦于情绪调节的神经环路，却忽略了代谢紊乱与精神疾病之间千丝万缕的联系。近年来，科学家们发现胆汁酸——这个传统认知中仅参与脂质消化的代谢产物，竟在大脑中扮演着意想不到的角色。重度抑郁症（MDD）作为全球致残率最高的精神疾病之一，其发病机制始终迷雾重重。尽管已有研究提示胆汁酸代谢异常可能与抑郁相关，但其中具体的分子机制仍是一片未知的领域。

在这项发表于《Translational Psychiatry》的研究中，重庆医科大学附属第一医院陈翔宇团队将目光投向了海马体——这个与情绪调节密切相关的脑区。研究人员发现，经历慢性社交挫败应激（CSDS）的小鼠不仅表现出典型的抑郁样行为，其海马体中总胆汁酸（TBA）水平和胆汁酸受体TGR5的表达均显著下降。更引人入胜的是，他们首次揭示了TGR5通过cAMP/PKA信号通路调控海马区SC-CA1突触可塑性的精细机制，为理解代谢-神经互作在抑郁症中的作用提供了全新视角。

关键技术方法

研究采用慢性社交挫败应激（CSDS）小鼠模型，通过社会交互测试（SIT）区分为易感与耐受个体。运用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清胆汁酸合成关键酶（CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1）及脑区TBA浓度，蛋白质印迹（WB）分析海马体胆汁酸受体表达。采用膜片钳技术记录Schaffer侧支-CA1（SC-CA1）突触场兴奋性突触后电位（fEPSP），并通过腹腔注射cAMP激动剂Forskolin进行行为学验证。

CSDS诱导显著的焦虑和抑郁样行为

通过10天CSDS造模后的行为学测试，研究发现易感小鼠在社会交互测试中表现出明显的社交回避行为（SI比值<1），在高架十字迷宫（EPM）中开放臂停留时间缩短，糖水偏好测试（SPT）中快感缺失现象显著，而开放场地测试（OFT）中自主活动能力无差异。这些结果证实CSDS模型成功诱导了与人类抑郁症状高度对应的行为表型。

CSDS引起小鼠经典胆汁酸合成通路和海马胆汁酸水平改变

对胆汁酸代谢通路的深入分析显示，易感小鼠血清中经典合成途径关键酶CYP7A1和CYP8B1表达显著降低，而替代途径关键酶CYP27A1无显著变化。特别值得注意的是，海马体TBA浓度明显下降，而前额叶皮层（mPFC）TBA水平无变化，提示海马体是CSDS诱导胆汁酸代谢紊乱的特异性靶区。

胆汁酸相关受体TGR5在易感小鼠海马体中表达降低

通过对四种胆汁酸相关受体（TGR5、FXR、PXR、S1PR2）的蛋白表达检测，发现唯有TGR5在易感小鼠海马体中表达显著下调。进一步脑区筛查显示，纹状体、杏仁核和丘脑的TGR5水平无显著变化，证实海马体是TGR5功能障碍的核心区域。

TGR5介导的海马SC-CA1突触传递增强需要cAMP/PKA信号通路

电生理实验揭示，TGR5特异性激动剂HDCA可显著增强对照组小鼠海马SC-CA1突触的fEPSP，而PKA抑制剂H-89能完全阻断此效应。当使用cAMP激动剂Forskolin预处理后，HDCA无法诱导进一步的突触增强，证实TGR5通过cAMP/PKA通路调控突触可塑性。值得注意的是，HDCA对易感小鼠脑片无此效应，但Forskolin仍能直接增强突触传递，提示下游信号通路保存完整。

TGR5下游cAMP/PKA通路可逆转CSDS诱导的焦虑和抑郁样行为

行为学干预实验显示，连续10天腹腔注射Forskolin（0.1 mg/kg）虽未完全改善社交回避行为，但显著降低了CSDS暴露小鼠的易感比例，有效缓解了EPM中的焦虑样行为和SPT中的快感缺失。对已形成易感表型的小鼠进行干预获得类似结果，证实激活cAMP/PKA通路具有治疗潜力。

研究结论与意义

本研究首次系统阐述了CSDS通过破坏胆汁酸代谢导致海马体TGR5/cAMP/PKA信号通路功能障碍的完整机制。实验证实，社交挫败应激不仅引起外周胆汁酸合成异常，更导致中枢特异性脑区（海马体）的胆汁酸水平下降和TGR5表达降低。重要的是，研究发现TGR5并非通过传统代谢调节功能，而是通过调控SC-CA1突触可塑性参与抑郁样行为的发生。

这一发现打破了传统神经精神疾病研究的局限，将代谢调控与神经可塑性紧密联系。从转化医学角度，研究不仅揭示了TGR5作为抑郁治疗新靶点的潜力，更提供了通过下游cAMP/PKA通路绕过受体功能障碍的治疗新策略。相较于直接靶向TGR5，调控其下游信号分子可能避免受体表达个体差异带来的疗效波动，为开发精准抗抑郁药物开辟了新途径。

该研究的意义远不止于发现一个新的抑郁机制，它更启示我们：大脑的代谢环境与神经功能之间存在深刻的内在联系。未来针对代谢-神经轴的治疗策略，或许能为那些对传统抗抑郁药物应答不佳的患者带来新的希望。随着对TGR5在不同脑区神经网络中作用的深入研究，我们有望绘制出更精确的代谢-情绪调节图谱，最终实现从"代谢调控"到"情绪重塑"的突破性治疗。