产前抑郁相关肠道菌群通过LPS-NF-κB通路诱导海马神经炎症及抑郁样行为的机制研究

本刊推荐：为阐明产前抑郁（Prenatal Depression）中肠道菌群的作用机制，研究人员通过粪菌移植（FMT）实验，将患者菌群定植于无菌小鼠，结合宏基因组学、代谢组学与神经炎症分析，发现抑郁表型与菌群紊乱、脂多糖（LPS）升高及海马NF-κB p65/TNF-α/IL-6通路激活显著相关，为靶向菌群-肠-脑轴（MGB axis）干预提供了新依据。

　　

产前抑郁是妊娠期最常见的心理障碍之一，全球发病率约为20.7%，在中低收入国家甚至高达20-30%。这种疾病不仅可能导致孕妇自伤、自杀倾向，还会引发不良围产结局。尽管遗传与环境因素共同影响抑郁易感性，且下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能异常、炎症因子、神经营养因子、性激素和代谢变化等机制已被提出，但产前抑郁的确切病理机制仍不明确。

近年来，肠道菌群在抑郁中的作用逐渐受到关注。菌群-肠-脑轴（Microbiome-Gut-Brain Axis, MGB轴）通过神经、内分泌和炎症机制实现肠与脑的双向沟通。动物研究表明，重度抑郁患者的肠道菌群可通过改变宿主代谢诱发小鼠抑郁样行为。在正常健康妊娠过程中，孕妇体内会发生显著的激素、免疫和代谢变化，同时肠道菌群也从妊娠早期至晚期发生剧烈改变，尤其是β-多样性增加、变形菌门和放线菌门增多而菌群丰富度下降。MGB轴在孕期尤其敏感，任何负面干扰都可能增加孕妇神经精神疾病的风险。

先前的研究发现，产前抑郁孕妇的肠道菌群组成与健康孕妇存在显著差异。抑郁的发生与全身免疫激活有关，涉及炎症标志物异常、免疫细胞数量变化和抗体滴度改变。可能的分子机制包括NLRP3炎症小体激活诱导的中枢神经系统炎症反应、血脑屏障通透性增加以及色氨酸代谢异常。值得注意的是，宿主微生物水平的变化可能导致外周免疫反应失调，进而影响行为。无菌小鼠（Germ-Free mice）模型为研究肠道菌群对产前抑郁的作用提供了可能，而粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT）技术的发展为了解菌群改变对行为的影响提供了新的机会，也为建立因果关系提供了有力证据。

基于此前的人群研究，本研究将产前抑郁女性的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，以此探究肠道菌群如何通过影响局部和全身炎症导致行为变化，尤其是细菌代谢物的潜在介导作用。研究结果发表于《Translational Psychiatry》，为产前抑郁的干预策略提供了重要依据。

研究人员采用的主要技术方法包括：从健康对照和产前抑郁孕妇（依据爱丁堡产后抑郁量表EPDS≥10筛选）采集粪便样本，通过厌氧条件下制备菌群悬浮液，对5周龄雌性无菌C57BL/6小鼠进行连续定植；使用 shotgun 宏基因组测序技术和非靶向代谢组学分析盲肠内容物；通过免疫荧光和实时定量PCR（qPCR）检测海马神经炎症指标；采用开放场实验（OFT）、强迫游泳实验（FST）和悬尾实验（TST）评估小鼠行为表型；并利用组织病理评分、细胞因子检测（Luminex液相芯片）和紧密连接蛋白表达分析评估肠道屏障功能与免疫反应。

研究结果显示，接受产前抑郁供体FMT的小鼠肠道菌群组成和代谢物发生显著变化，包括Ligilactobacillus减少、Akkermansia增加以及甘油磷脂代谢异常。KEGG功能通路分析显示菌群中脂多糖（LPS）生物合成显著增加。非靶向代谢组学分析发现44种差异代谢物，其中磷脂酰丝氨酸（PS）分子在甘油磷脂代谢通路中富集，且与抑郁样行为和神经炎症正相关。

肠道屏障与免疫反应破坏实验表明，抑郁菌群移植导致结肠病理评分升高、紧密连接蛋白ZO-1表达下降、CD3⁺ T细胞浸润增加以及Th17/Treg（RORγT⁺/FOXP3⁺）比值升高。血浆细胞因子检测显示G-CSF、IL-17、MIP-1α和MIP-1β显著降低，而LPS水平极显著上升，表明肠道屏障损坏与免疫稳态失衡。

行为学测试显示，接受抑郁菌群移植的小鼠在开放场实验中央区活动距离、进入次数和持续时间均显著减少，强迫游泳和悬尾实验中的不动时间延长，表明出现抑郁样行为。同时，海马区小胶质细胞标志物Iba1⁺细胞数量显著增加，炎症标志物NF-κB p65、TNF-α和IL-6的mRNA表达上调，证明神经炎症激活。不过，突触蛋白PSD-95、AMPAR以及神经营养因子BDNF、TrkB、NGF的mRNA表达无显著变化。

相关性分析进一步表明，血浆LPS水平与Ligilactobacillus丰度负相关，与Akkermansia及代谢物PS(16:0/22:6)正相关；海马IL-6表达与Ligilactobacillus负相关，与Akkermansia正相关；血浆LPS与海马NF-κB p65、IL-6表达正相关，而与开放场中央区运动距离负相关。这些结果一致支持MGB轴在产前抑郁发生中的关键作用。

本研究通过多组学与行为学实验证实，产前抑郁相关的肠道菌群失调可通过代谢物LPS激活NF-κB信号通路，诱发海马神经炎症，进而导致抑郁样行为。这一发现不仅深化了对产前抑郁机制的理解，也为通过调控菌群-免疫-脑轴通路干预孕期精神健康提供了新的策略。尽管研究存在未使用孕鼠模型、合笼饲养可能放大菌群效应、未检测蔗糖偏好实验及NF-κB蛋白水平等局限，但其整体证据链清晰，机制阐述深入，对未来开发靶向菌群的产前抑郁防治措施具有重要启示意义。