线粒体氧化磷酸化功能障碍：肌少症与肥胖共病的共享机制揭示

本研究针对肌少症(sarcopenia)与肥胖(obesity)共病机制不明的难题，通过整合转录组学与生物信息学分析，发现208个共同差异表达基因(CDEGs)，并鉴定出SDHB、SDHD、ATP5F1A、ATP5F1B四个线粒体呼吸链关键基因。功能富集显示这些基因显著参与氧化磷酸化(OXPHOS)和电子传递链通路，qPCR验证其在患者组织中显著下调。该研究首次揭示线粒体能量代谢障碍是两种代谢疾病的共同病理基础，为开发靶向干预策略提供了新方向。

　　

随着全球老龄化进程加速，肌少症(sarcopenia)与肥胖(obesity)已成为影响老年人健康的两大代谢性疾病。肌少症表现为年龄相关的骨骼肌质量和功能丧失，肥胖则以脂肪组织过度积累为特征。令人担忧的是，这两种疾病常共存形成"肌少性肥胖"(sarcopenic obesity)，进一步增加虚弱、行动障碍和心血管并发症的风险。尽管它们在临床上密切相关，但其共存的分子机制尚不明确，这阻碍了有效治疗策略的开发。

近年来研究表明，线粒体功能障碍可能是连接两种疾病的关键桥梁。在肌少症中，线粒体呼吸受损和ATP产生减少会导致肌肉萎缩；而在肥胖中，脂肪组织线粒体功能异常与胰岛素抵抗和代谢灵活性下降密切相关。然而，介导这种交叉对话的具体基因和通路仍不清楚。

为了揭示这一机制，来自北京积水潭医院的研究团队在《Scientific Reports》发表了题为"Integrated transcriptomics unveils mitochondrial oxidative phosphorylation dysfunction as a shared mechanism in sarcopenia and obesity"的研究论文。该研究通过整合肌少症(GSE111016，骨骼肌样本)和肥胖(GSE152991，脂肪组织样本)的转录组数据集，采用生物信息学分析、蛋白质相互作用(PPI)网络构建和实验验证相结合的方法，深入探索了两种疾病共享的分子途径。

研究人员使用limma包识别差异表达基因(DEGs)，通过维恩图交叉获得208个共同差异表达基因(CDEGs)。采用clusterProfiler进行GO和KEGG富集分析，使用STRING数据库和Cytoscape构建PPI网络，并通过CytoHubba插件的10种拓扑算法筛选关键基因。通过Pearson相关分析验证基因共表达模式，并利用qPCR在临床组织样本中验证基因表达水平。

识别肌少症与肥胖的共同差异表达基因

分析发现肌少症数据集GSE111016中有582个DEGs(271个上调，311个下调)，肥胖数据集GSE152991中有7332个DEGs(4190个上调，3142个下调)。两组数据的DEG表达模式与对照组明显分离，呈现疾病特异性模块分布特征。交叉分析识别出208个共同DEGs，提示两种代谢疾病可能共享部分核心分子机制。

CDEGs的功能富集分析

GO分析显示，CDEGs在生物过程方面显著富集于氧化磷酸化和线粒体电子传递链等能量代谢过程；在细胞组分方面，与呼吸链复合体(如细胞色素复合体、NADH脱氢酶复合体)相关的基因表达显著改变；在分子功能方面，能量代谢相关功能也显著富集。KEGG分析显示CDEGs显著富集于10条关键通路，其中产热和氧化磷酸化通路的富集显著性最高，分别涉及28和32个CDEGs。分析还发现了与神经退行性疾病通路(如帕金森病和阿尔茨海默病)的重叠，这些通路与氧化应激相关通路存在交叉。

PPI网络构建与关键CDEGs识别

基于STRING数据库构建的208个CDEGs的PPI网络显示了基因间复杂的协同调控关系。通过CytoHubba插件的10种拓扑算法(MCC、DMNC、MNC、Degree、EPC、BottleNeck、Closeness、Radiality、Betweenness、Stress)对各算法排名前30的CDEGs取交集，最终确定了四个关键CDEGs：SDHB、SDHD、ATP5F1A和ATP5F1B。这些基因在肌少症和肥胖组中均显著下调。

关键CDEGs的相关性分析

Pearson相关性分析显示，在GSE111016(肌少症)数据集中，四个关键基因间存在强正相关：ATP5F1B与SDHB的相关性最高(r=0.97, p=8.5×10^-24)，而SDHD与ATP5F1A的相关性稍低但仍显著(r=0.86, p=2.2×10^-12)。在GSE152991(肥胖)数据集中，ATP5F1A和ATP5F1B的相关性最高(r=0.94, p=6.8×10^-13)，SDHB与ATP5F1B也呈现强相关(r=0.91, p=6.8×10^-13)。两个数据集均验证了这些核心基因在不同组织中的保守共调控模式。

关键CDEGs的功能富集分析

GO和KEGG富集分析表明，四个关键CDEGs(SDHB、SDHD、ATP5F1A、ATP5F1B)在生物过程方面显著富集于氧化磷酸化、质子动力驱动的线粒体ATP合成和电子传递链等能量代谢过程；在细胞组分方面，主要富集于呼吸链复合体等线粒体结构组件；在分子功能方面，与质子转运ATP酶活性、电子转移活性和醌结合密切相关。KEGG通路分析显示这些基因显著富集于氧化磷酸化、产热通路以及神经退行性疾病通路(如帕金森病和阿尔茨海默病)，与氧化应激通路存在重叠。

qPCR验证关键CDEGs的表达

为验证生物信息学分析发现的核心基因在肌少症和肥胖中的表达模式，研究人员使用qPCR对组织样本中四个关键CDEGs(SDHB、SDHD、ATP5F1A、ATP5F1B)的表达进行了定量分析。结果显示，与健康对照组相比，这四个基因在肌少症患者的骨骼肌样本和肥胖患者的脂肪组织样本中的表达水平均显著降低，下调趋势与转录组数据分析(GSE111016和GSE152991)一致。肌少症中的下调幅度(约40-50%, p<0.001)略大于肥胖中的下调幅度(约50-60%, p<0.001)。

该研究通过整合转录组学分析首次揭示了线粒体氧化磷酸化功能障碍是肌少症与肥胖共病的共享病理机制。四个关键基因SDHB、SDHD、ATP5F1A和ATP5F1B均属于线粒体呼吸链复合体组分：SDHB和SDHD是线粒体呼吸链复合体II的关键亚基，参与电子传递过程；而ATP5F1A和ATP5F1B是ATP合酶的组成部分，直接影响能量生产。这些基因在患者组织中的显著下调表明线粒体能量代谢缺陷可能是两种疾病的共同分子机制。

PPI网络分析显示，四个核心基因被MCC和Degree等算法一致识别为关键节点，且表现出强正相关性，表明它们具有功能协同性。功能富集分析揭示了它们主要参与氧化磷酸化、电子传递链和线粒体ATP合成等过程，并与神经退行性疾病通路(如帕金森病、阿尔茨海默病)存在交叉对话。这或许解释了神经肌肉功能下降和代谢紊乱在肌少症和肥胖中常共存的現象，表明线粒体功能障碍可能通过能量代谢-神经炎症轴影响多系统病理。

值得注意的是，这些核心基因都属于线粒体复合体II和V，暗示靶向线粒体复合体组装或功能可能成为代谢性疾病的一种治疗策略。例如，靶向ATP合酶的小分子化合物在代谢性疾病模型中已显示出改善能量代谢的前景。

qPCR验证发现肌少症骨骼肌中的下调幅度(40-50%)大于肥胖脂肪组织中的下调幅度(50-60%)，这可能反映了骨骼肌对线粒体功能的依赖性更高，因而对能量代谢异常更加敏感。这一差异为疾病分层提供了线索：肌少症患者可能更需要依赖线粒体功能恢复来改善肌肉质量，而肥胖患者则需要同时调节脂肪组织中的线粒体代谢和炎症反应。

此外，PPI网络揭示了核心基因与炎症相关基因(如IL-6、TNF-α)间的间接相互作用，支持了"代谢-炎症轴"理论，即线粒体损伤相关分子模式(DAMPs)的释放会触发免疫激活并加剧代谢紊乱。

这项研究的意义在于揭示了肌少症与肥胖之间共享的线粒体功能障碍机制，确定了以SDHB、SDHD、ATP5F1A和ATP5F1B为核心的关键基因网络。临床上，这些基因在两种组织中的下调表明它们有潜力作为微创生物标志物。例如，基于血液的这些基因检测可用于分层肌少性肥胖风险或监测干预效果，因为它们在数据集间具有高度相关性(r>0.86)。除了生物标志物潜力外，靶向线粒体氧化磷酸化，特别是通过ATP合酶激活剂等小分子调节剂，可能成为双重疾病治疗的优先策略。

然而，该研究也存在一些局限性。qPCR验证的样本量较小，这不可避免地降低了统计效能并增加了假阴性结果的可能性；因此，需要在更大队列中验证这些基因以确保普适性。仅关注骨骼肌和皮下脂肪组织可能会使通路解释产生偏差，因为肝脏或内脏脂肪中的线粒体功能障碍可能表现出不同的分子特征。此外，核心基因调控线粒体功能的具体机制——包括表观遗传调控、翻译后修饰和潜在的转录控制——仍不清楚，需要在C2C12肌细胞和3T3-L1脂肪细胞等模型中进行基因敲除或过表达实验来验证。

未来研究应整合单细胞测序技术解析线粒体基因的细胞类型特异性表达异质性，同时利用高脂饮食诱导的肥胖小鼠或肌肉特异性线粒体缺陷模型等动物模型探索干预靶点的治疗潜力。总体而言，这项研究通过多组学整合和实验验证揭示了肌少症与肥胖之间共享的线粒体功能障碍机制，为开发针对这两种代谢性疾病的新型治疗策略提供了重要理论基础。